SCIENTIFIC AND INFORMATION-ANALYTICAL MAGAZINE

ISSN 1024-6177 (Print), ISSN 2618-9615 (Online)

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Том 64. № 4. С. 32–40

DOI: 10.12737/article_5d1103efefe893.65968050

М.В. Халюзова1, М.М. Цыганов2, Д.С. Исубакова1,2, Е.В. Брониковская1, Т.В. Усова1, Н.В. Литвяков1,2,4, А.Б. Карпов1,3, Л.Р. Тахауова3, Р.М. Тахауов1,3

Полногеномное ассоциативное исследование связи полиморфных локусов с повышенной частотой хромосомных аберраций у лиц, подвергавшихся длительному радиационному воздействию

1. Северский биофизический научный центр ФМБА России, Северск;
2. Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН, Томск;
3. Сибирский государственный медицинский университет, Томск;
4. Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск. E-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

М.В. Халюзова – н.с.;
М.М. Цыганов – н.с., к.б.н.;
Д.С. Исубакова – м.н.с.;
Е.В. Брониковская – м.н.с.;
Т.В. Усова – м.н.с.;
Н.В. Литвяков – зав. лаб., д.б.н.;
А.Б. Карпов – рук. отдела, д.м.н., проф.;
Л.Р. Тахауова – студентка;
Р.М. Тахауов – директор, д.м.н., проф.

Реферат

Цель: Полногеномное исследование связи 750 тыс. однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) с повышенной частотой различных типов хромосомных аберраций, возникших у работников радиационно-опасного производства, под действием хронического облучения в диапазоне доз 100–300 мЗв.

Материал и методы: Объектом исследования служили пробы крови 37 работников Сибирского химического комбината. Средняя суммарная доза внешнего облучения обследованных лиц составила 188,8 ± 8,3 мЗв, медиана – 185 мЗв, интерквартильный размах – 147,8–218,7 мЗв, мин. – 103,4 мЗв, макс. – 295,8 мЗв. Генотипирование образцов ДНК лейкоцитов крови работников проводили на микроматрицах высокой плотности CytoScan™ HD Array (фирма Affymetrix, США), содержащих более 750 тыс. SNPs всех генов OMIM и межгенных областей. У всех обследованных был проведен стандартный цитогенетический анализ и определена частота аберрантных клеток, парных фрагментов, кольцевых и дицентрических хромосом, хроматидных фрагментов и хроматидных обменов.

Результаты: Установлено, что с учетом поправки Бонферрони имеются только статистически значимые связи SNPs с частотой аберрантных клеток, все остальные типы хромосомных аберраций не показали статистической значимости. С повышенной частотой аберрантных клеток, возникающих под действием хронического облучения, ассоциировано 8 SNPs (rs10779468, rs158735, rs158710, rs158712, rs11131536, rs528170, rs9533572, rs10512439). Четыре межгенных SNPs (rs10779468, rs158735, rs158710, rs158712) в длинном плече 1-й хромосомы, по-видимому, находятся в важном регуляторном регионе (1:222282882–1:222402787). Интронные полиморфизмы (rs528170, rs9533572, rs10512439) принадлежат генам PACRG, ENOX1, MYO1D, и на эти гены следует обратить пристальное внимание как на новых участников генетической детерминации индивидуальной радиочувствительности.

Заключение: Обнаруженные полиморфные варианты, минорные генотипы которых ассоциированы с повышенной частотой аберрантных клеток у работников Сибирского химического комбината, подвергавшихся радиационному воздействию в дозе 100–300 мЗв, можно рассматривать в качестве потенциальных маркеров индивидуальной радиочувствительности. Для подтверждения выявленных ассоциаций необходимы дальнейшие валидационные исследования на расширенной выборке людей, подвергавшихся радиационному воздействию.

Ключевые слова: индивидуальная радиочувствительность, внешнее γ-облучение, длительное радиационное воздействие, полиморфизм генов, хромосомные аберрации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Bush WS, Moore JH. Genome-wide association studies. PLoS Computational Biology. 2012;8(12):e1002822. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1002822.
  2. Freidin MB, Vasilyeva YeO, Skobelskaya YeV, Goncharova IA, Karpov AB, Takhauov RM. The prevalence and spectrum of chromosomal aberrations in workers of the Siberian Group of Chemical Enterprises. Bulletin of Siberian Medicine. 2005;(2):75-81. (Russian).
  3. Sal’nikova LE, Chumachenko AG, Vesnina IN, Lapteva NSh, Kuznetsova GI, Abilev SK, Rubanovich AV. Polymorphism of Repair Genes and Cytogenetic Radiation Effects. Radiat Biol Radioecol. 2010;50(6):29-38. (Russian).
  4. Abilev SK, Sal’nikova LE, Rubanovich AV Candidate gene association study of the radiosensitivity of human chromosomes with candidate gene polymorphisms upon exposure to gamma-irradiation in vitro and in vitro. Gig Sanit. 2011;(5):14-8. (Russian).
  5. Salnikova L, Chumachenko A, Belopolskaya O, Rubanovich A. Correlations between DNA polymorphism and frequencies of gamma-radiation induced and spontaneous cytogenetic damage. Health Phys. 2012;103(1):37-41. DOI: 10.1097/HP.0b013e3182231a9d.
  6. Minina VI. Genetic Polymorphism and Chromosome Aberrations Induced by Radiation. Siberian Medical Journal. 2012;(3):5-7. (Russian).
  7. Zhang X, Zhang X, Zhang L, Chen Q, Yang Z, Yu J, et al. XRCC1 Arg399Gln was associated with repair capacity for DNA damage induced by occupational chromium exposure. BMC Research Notes. 2012;5(1):263. DOI: 10.1186/1756-0500-5-263.
  8. Hornhardt S, Rößler U, Sauter W, Rosenberger A, Illig T, Bickeböller H, et al. Genetic factors in individual radiation sensitivity. DNA Repair. 2014;16:54-65. DOI: 10.1016/j.dnarep.2014.02.001.
  9. Rosenstein BS, West CM, Bentzen SM, Alsner J, Andreassen CN, Azria D, et al. Zenhausern F. Radiogenomics: radiobiology enters the era of big data and team science. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;89(4):709-13. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2014.03.009.
  10. Barnett GC, Coles CE, Elliott RM, Baynes C, Luccarini C, Conroy D, et al. Independent validation of genes and polymorphisms reported to be associated with radiation toxicity: a prospective analysis study. Lancet Oncol. 2012.13(1):65-77. DOI:  10.1016/S1470-2045(11)70302-3.
  11. Andreassen CN, Rosenstein BS, Kerns SL, Ostrer H, De Ruysscher D, Cesaretti JA, et al. Individual patient data meta-analysis shows a significant association between the ATM rs1801516 SNP and toxicity after radiotherapy in 5456 breast and prostate cancer patients. Radiother Oncol. 2016;121(3):431-9. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.06.017.
  12. Kerns SL, Ostrer H, Stock R, Li W, Moore J, Pearlman A, et al. Genome-wide association study to identify single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with the development of erectile dysfunction in African-American men after radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(5):1292-300. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.07.036.
  13. Kerns SL, Stock R, Stone N, Buckstein M, Shao Y, Campbell C, et al. A 2-stage genome-wide association study to identify single nucleotide polymorphisms associated with development of erectile dysfunction following radiation therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85(1):e21-28. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.08.003.
  14. Kerns SL, Stone NN, Stock RG, Rath L, Ostrer H, Rosenstein BS. A 2-stage genome-wide association study to identify single nucleotide polymorphisms associated with development of urinary symptoms following radiotherapy for prostate cancer. J Urol. 2013;190(1):102-8. DOI: 10.1016/j.juro.2013.01.096.
  15. Kerns SL, Stock RG, Stone NN, Blacksburg SR, Rath L, Vega A, et al. Genome-wide association study identifies a region on chromosome 11q14.3 associated with rectal bleeding following radiation therapy for prostate cancer. Radiother Oncol. 2013;107(1):372-76. DOI: 10.1016/j.radonc.2013.05.001.
  16. Fachal L, Gómez-Caamaño A, Barnett GC, Peleteiro P, Carballo AM, Calvo-Crespo P, et al. A three-stage genome-wide association study identifies a susceptibility locus for late radiotherapy toxicity at 2q24.1. Nat Genet. 2014;46(8):891-4. DOI: 10.1038/ng.3020.
  17. Barnett GC, Thompson D, Fachal L, Kerns S, Talbot C, Elliott RM, et al. A genome wide association study (GWAS) providing evidence of an association between common genetic variants and late radiotherapy toxicity. Radiother Oncol. 2014;111(2):178-85. DOI: 10.1016/j.radonc.2014.02.012.
  18. Litviakov NV, Freidin MB, Khalyuzova MV, Sazonov AJ, Vasilyeva EO, Albakh EN, et al. The frequency and spectrum of cytogenetic anomalies in employees of Siberian Group of Chemical Enterprises. Radiat Biol Radioecol. 2014;54(3):283-96. DOI: 10.7868/S0869803114030084. (Russian).
  19. Litviakov NV, Goncharik OO, Freidin MB, Sazonov AE, Vasil’eva EO, Mezheritskiĭ SA, et al. The Estimate of Association Between Gene Polymorphisms and the Frequency and Spectrum of Cytogenetic Abnormalities in the Cohort of Siberian Group of Chemical Enterprises Employees Exposed to Professional Irradiation (Microarray Studies). Radiat Biol Radioecol. 2013;53(23):137-50. DOI: 10.7868/S0869803113020069. (Russian).
  20. Khalyuzova MV, Litviakov NV, Isubakova DS, Bronikovskaya EV, Usova TV, Al’bakh EN, et al. Validation of Association between Gene Polymorphisms and the Frequency of Cytogenetic Abnormalities in the Cohort of Employees of Radiation Facilities. Radiat Biol Radioecol. 2017;57(4):365-83. DOI: 10.7868/S0869803117040038. (Russian).
  21. Takhauov RM, Karpov AB, Albach EN, Khalyuzova MV, Freidin MB, Litviakov NV, et al. The bank of biological samples representing individuals exposed to long-term ionizing radiation at various doses. Biopreserv Biobank. 2015;13(2):72-8. DOI: 10.1089/bio.2014.0035.
  22. Powell SN, Kachnic LA. Roles of BRCA1 and BRCA2 in homologous recombination, DNA replication fidelity and the cellular response to ionizing radiation. Oncogene. 2003;22:5784-91.
  23. West AB, Lockhart PJ, O’Farell C, Farrer MJ. Identification of a novel gene linked to parkin via a bi-directional promoter. J Mol Biol. 2003;326(1):11-9.
  24. Taylor JM, Song YJ, Huang Y, Farrer MJ, Delatycki MB, Halliday GM, Lockhart PJ. Parkin Co-regulated Gene (PACRG) is regulated by the ubiquitin-proteasomal system and is present in the pathological features of parkinsonian diseases. Neurobiol Dis. 2007;27(2):238-47.
  25. Schurr E, Alcaïs A, de Léséleuc L, Abel L. Genetic predisposition to leprosy: a major gene reveals novel pathways of immunity to Mycobacterium leprae. Semin Immunol. 2006;18(6):404-10.
  26. Imai Y, Soda M, Murakami T, Shoji M, Abe K, Takahashi R. A product of the human gene adjacent to parkin is a component of Lewy bodies and suppresses Pael receptor-induced cell death. J Biol Chem. 2003;278(51):51901-10.
  27. Wilson GR, Sim ML, Brody KM, Taylor JM, McLachlan RI, O’Bryan MK, et al. Molecular analysis of the parkin co-regulated gene and association with male infertility. Fertil Steril. 2010;93(7):2262-8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.01.079.
  28. Entrez Gene: Ecto-NOX disulfide-thiol exchanger 1. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/55068.
  29. Landouré G, Knight MA, Stanescu H, Taye AA, Shi Y, Diallo O, et al. NIH Intramural Sequencing Center. A candidate gene for autoimmune myasthenia gravis. Neurology. 2012;79(4):342-7.
  30. Benesh AE, Fleming JT, Chiang C, Carter BD, Tyska MJ. Expression and localization of myosin-1d in the developing nervous system. Brain Res. 2012;1440:9-22. DOI: 10.1016/j.brainres.2011.12.054.
  31. Stone JL, Merriman B, Cantor RM, Geschwind DH, Nelson SF. High density SNP association study of a major autism linkage region on chromosome 17. Hum Mol Genet. 2007;16(6):704-15.

Для цитирования: Халюзова М.В., Цыганов М.М., Исубакова Д.С., Брониковская Е.В., Усова Т.В., Литвяков Н.В., Карпов А.Б., Тахауова Л.Р., Тахауов Р.М. Полногеномное ассоциативное исследование связи полиморфных локусов с повышенной частотой хромосомных аберраций у лиц, подвергавшихся длительному радиационному воздействию // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64. № 4. С. 32–40.

DOI: 10.12737/article_5d1103efefe893.65968050

PDF (RUS) Полная версия статьи

© Журнал "Медицинская радиология и радиационная безопасность" 2020г.

Яндекс.Метрика

Наверх