НАУЧНЫЙ И ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ISSN 1024-6177 (Print), ISSN 2618-9615 (Online)

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017. Том 62. № 6. C. 58-74

ОБЗОР

DOI: 10.12737/article_5a2542f7216cb3.01677610

А.А. Ларенков1,2, Г.Е. Кодина1

РАДИОНУКЛИДНАЯ ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ С 68GA-PSMA-ИНГИБИТОРАМИ И ИХ ФАРМРАЗРАБОТКАБ

1. Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ; 2. Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва

А.А. Ларенков – к.х.н., зав. лаб. технологии и методов контроля радиофармпрепаратов; Г.Е. Кодина – к.х.н., зав. отделом радиационных технологий медицинского назначения

Реферат

Данный обзор посвящен обобщению основных и наиболее актуальных данных по разработке и клиническому применению радиофармпрепаратов (РФП) на основе PSMA-ингибиторов, меченных 68Ga, для диагностики рака предстательной железы (РПЖ).

Генераторный способ получения 68Ga, обеспечивающий широкую доступность этого радионуклида для медицинских организаций, обусловливает неспадающий интерес к РФП с этим радионуклидом. Разработка РФП на основе ингибиторов простат-специфического мембранного антигена стала второй волной мирового ажиотажа по отношению к РФП с 68Ga, после меченых аналогов окреотида для диагностики нейроэндокринных опухолей.

РПЖ является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Рассмотрено место РПЖ в структуре онкологической заболеваемости мужского населения, а также значение радионуклидной диагностики в клиническом стадировании заболевания и стратегии терапии. Представлены данные о структуре и свойствах простат-специфического мембранного антигена (PSMA), его роли в организме и экспрессии в очагах патологических процессов. Рассмотрены известные ингибиторы PSMA и зависимость их свойств от структуры.

Основная часть обзора посвящена ключевым результатам фармацевтической разработки РФП на основе PSMA-ингибиторов, меченных 68Ga. Рассмотрены результаты влияния составляющих фрагментов (лиганда, линкера и хелатора) конечной молекулы на фармакокинетику препарата. Представлены также данные по клинической эффективности ПЭТ с 68Ga-PSMA в диагностике РПЖ, по доступности 68Ga-РФП в России сегодня, а также ссылки на нормативную документацию, регламентирующую использование таких РФП.

В заключении представлено краткое обобщение литературных данных и выводы о наиболее перспективных на сегодняшний день препаратах в области диагностики и терапии РПЖ и дальнейшие перспективы.

Ключевые слова: ПЭТ, 68Ga, радиофармапрепараты, ПСМА, рак простаты

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Razbash A., Sevastianov Yu., Larenkov A. et al. Many- years experience of investigation, production and deliveries of Ga-68 generators from cyclotron Ltd., Obninsk // World J. Nucl. Med. 2013. Vol. 12. № 1. P. 87–94.
  2. ЗАО «Циклотрон». Генератор Галлия-68: [сайт]. [2017]. URL: http://www.cyclotronzao.ru/products/generator-gallium-68/ (дата обращения: 15.06.2017).
  3. Rösch F., Riss P.J. The reneaissance of the 68Ge/68Ga radionuclide generator initiates new development in 68Ga кadiofarmaceutical сhemistry // Curr. Top. Med. Chem. 2010. Vol. 10. P. 1633–1668.
  4. Ambrosini V., Fanti S. 68Ga-DOTA-peptides in the diagnosis of NET // PET Clinics. 2015. Vol. 9. P. 37–42.
  5. Ларенков А.А., Брускин А.Б., Кодина Г.Е. Радионуклиды галлия в ядерной медицине: радиофармацевтические препараты на основе изотопа 68Ga // Мед. радиол. и радиац. безопасность. 2011. Т. 56. № 5. С. 56–73.
  6. Velikyan I. 68Ga-Based radiopharmaceuticals: production and application relationship // Molecules. 2015. Vol. 20. P.12913–12943.
  7. 1st World Congress on Ga-68 and Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRNT) Abstracts // World J. Nucl. Med. 2011. Vol. 10. P. 25–98.
  8. 4th Theranostics World Congress // Endocrine Abstracts. 2016. Vol. 47. doi:10.1530/endoabs.
  9. Will L., Sonni I., Kopka K. et al. Radiolabeled prostate-specific membrane antigen small-molecule inhibitors // Quart. J. Nucl. Med. Mol Imag. 2017. Vol. 61. P. 168–180. doi:10.23736/S1824-4785.17.02977-6.
  10. Schreiter V., Reimann C., Geisel D. et al. Nuclear medicine imaging of prostate cancer // Fortschr Röntgenstr. 2016. Vol. 188. P. 1037–1044.
  11. Pillai M.R.A., Nanabala R., Joy A. et al. Radiolabeled enzyme inhibitors and binding agents targeting PSMA: effective theranostic tools for imaging and therapy of prostate cancer // Nucl. Med. Biol. 2016. Vol. 43. P. 692–720. doi:10.1016/j.nucmedbio.2016.08.006.
  12. Lütje S., Heskamp S., Cornelissen A.S. et. al. PSMA ligands for radionuclide imaging and therapy of prostate cancer: clinical status // Theranostics. 2015. Vol. 5. P. 1388–1401. doi:10.7150/thno.13348.
  13. Bolla M., van Poppel H., editors. Management of Prostate Cancer. A Multidisciplinary Approach. 2nd ed. – Springer Nature. 2017.
  14. Gourni E., Henriksen G. Metal-based PSMA radioligands // Molecules. 2017. Vol. 22. P. 523–556. doi:10.3390/molecules22040523.
  15. Fendler W.P., Eiber M., Beheshti M. et al. 68Ga-PSMA PET/CT: Joint EANM and SNMMI procedure guideline for prostate cancer imaging: version 1.0 // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2017. Vol. 44. № 6. P. 1014–1024. doi:10.1007/s00259-017-3670-z.
  16. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2016 // CA Cancer J. Clin. 2016. Vol. 66. P. 7–30.
  17. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 г. (заболеваемость и смертность). – М. 2017.
  18. Алексеев Б.Я., Каприн А.Д., Матвеев В.Б., Нюшко К.М. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы. – М.: Общероссийский союз общественных объединений ассоциации онкологов России, 2014.
  19. Дарий Е.В. Распространенный (метастатический) рак предстательной железы у лиц старшей возрастной группы: современный взгляд на лечение // Лечебное дело. 2016. № 2. С. 44–50.
  20. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Сидоренков А.В. и соавт. Ранняя диагностика рака предстательной железы. Методические рекомендации № 19. – М.: Департамент здравоохранения Москвы. 2015.
  21. Andriole G.L., Crawford E.D., Grubb R.L. et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 1310–1319.
  22. Maurer T., Eiber M., Schwaiger M., Gschwend J.E. Current use of PSMA–PET in prostate cancer management // Nat. Rev. Urol. 2016. Vol. 13. P. 226–235. doi:10.1038/nrurol.2016.26.
  23. Rajasekaran A.K., Anilkumar G., Christiansen J.J. Is prostate-specific membrane antigen a multifunctional protein? // Amer. J. Physiol. Cell Physiol. 2005. Vol. 288. P. 975–981.
  24. O’Keefe D.S., Bachich D., Heston W.D.W. Prostate specific membrane antigen // In: Prostate Cancer, Biology, Genetics, and the New Therapeutics. – Humana Press. 2001. P. 307–326.
  25. Zhou J., Neale J.H., Pomper M.G., Kozikowski A.P. NAAG peptidase inhibitors and their potential for diagnosis and therapy // Nature Rev. Drug Discovery. 2005. Vol. 4. P. 1015–1026.
  26. Mannweiler S., Amersdorfer P., Trajanoski S. et al. Heterogeneity of prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression in prostate carcinoma with distant metastasis // Pathol. Oncol. Res. 2009. Vol. 15. P. 167–172.
  27. Ghosh A., Heston W.D. Tumor target prostate specific membrane antigen (PSMA) and its regulation in prostate cancer // J. Cell Biochem. 2004. Vol. 91. P. 528–539.
  28. Ross J.S., Sheehan C.E., Fisher H.A. et al. Correlation of primary tumor prostate-specific membrane antigen expression with disease recurrence in prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2003. Vol. 9. P. 6357–6362.
  29. Perner S., Hofer M.D., Kim, R. et al. Prostate-specific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression // Hum. Pathol. 2007. Vol. 38. P. 696–701.
  30. Israeli R.S., Powell C.T., Corr J.G. et al. Expression of the prostate-specific membrane antigen // Cancer Res. 1994. Vol. 54. P. 1807–1811.
  31. Wernicke A.G., Edgar M.A., Lavi, E. et al. Prostate-specific membrane antigen as a potential novel vascular target for treatment of glioblastoma multiforme // Arch. Pathol. Lab. Med. 2011. Vol. 135. P. 1486–1489.
  32. Haffner M.C., Kronberger I.E., Ross, J.S. et al. Prostate-specific membrane antigen expression in the neovasculature of gastric and colorectal cancers // Hum. Pathol. 2009. Vol. 40. P. 1754–1761.
  33. Lütje S., Gomez, B., Cohnen J. et al. Imaging of prostate-specific membrane antigen expression in metastatic differentiated thyroid cancer using 68Ga-HBED-CC-PSMA PET/CT // Clin. Nucl. Med. 2017. Vol. 42. P. 20–25. doi:10.1097/RLU.0000000000001454.
  34. Rajasekaran S.A., Anilkumar G., Oshima E. et al. A novel cytoplasmic tail MXXXL motif mediates the internalization of prostate-specific membrane antigen // Mol. Biol. Cell. 2003. Vol. 14. P. 4835–4845.
  35. Eder M., Eisenhut M., Babich J., Haberkorn U. PSMA as a target for radiolabelled small molecules // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013. Vol. 40. P. 819–823.
  36. Zuo D., Bzdega T., Olszewski R.T. et al. Effects of N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) peptidase inhibition on release of glutamate and dopamine in prefrontal cortex and nucleus accumbens in phencyclidine model of schizophrenia // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287. P. 21773–21782. doi:10.1074/jbc.M112.363226.
  37. Barinka C., Rojas C., Slusher B., Pomper M. Glutamate carboxypeptidase II in diagnosis and treatment of neurologic disorders and prostate cancer // Curr. Med. Chem. 2012. Vol. 19. P. 856–870.
  38. Yao D., Trabulsi E.J., Kostakoglu L. et al. The utility of monoclonal antibodies in the imaging of prostate cancer // Semin. Urol. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 211–218.
  39. Taneja S.S. ProstaScint® scan: Contemporary use in clinical practice // Rev. Urol. 2004. Vol. 6. P. 19–28.
  40. Elsaesser-Beile U., Wolf P., Gierschner D. et al. A new generation of monoclonal and recombinant antibodies against cell-adherent prostatespecific membrane antigen for diagnostic and therapeutic targeting of prostate cancer // Prostate. 2006. Vol. 66. P. 1359–1370.
  41. Wolf P., Freudenberg N., Buehler P. et al. Three conformational antibodies specific for different PSMA epitopes are promising diagnostic and therapeutic tools for prostate cancer // Prostate. 2010. Vol. 70. P. 562–569.
  42. Holland J.P., Divilov V., Bander N.H. et al. 89Zr-DFO-J591 for immunoPET of prostate-specific membrane antigen expression in vivo // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51. P. 1293–1300.
  43. Pandit-Taskar N., O’Donoghue J.A., Ruan S. et al. First-in-human imaging with 89Zr-Df-IAB2M фnti-PSMA minibody in patients with metastatic prostate cancer: Pharmacokinetics, biodistribution, dosimetry, and lesion uptake // J. Nucl. Med. 2016. Vol. 57. P. 1858–1864.
  44. Viola-Villegas N.T., Sevak K.K., Carlin S.D. et al. Noninvasive imaging of PSMA in prostate tumors with 89Zr-labeled huJ591 engineered antibody fragments: The faster alternatives // Mol. Pharm. 2014. Vol. 11. P. 3965–3973.
  45. Lupold S.E., Hicke B.J., Lin Y., Coffey D.S. Identification and characterization of nuclease-stabilized RNA molecules that bind human prostate cancer cells via the prostate-specific membrane antigen // Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 4029–4033.
  46. Rockey W.M., Huang L., Kloepping K.C. et al. Synthesis and radiolabeling of chelator-RNA aptamer bioconjugates with copper-64 for targeted molecular imaging // Bioorg. Med. Chem. 2011. Vol. 19. P. 4080–4090.
  47. Jackson P.F., Cole D.C., Slusher B.S. et al. Design, synthesis, and biological activity of a potent inhibitor of the neuropeptidase N-acetylated alphalinked acidic dipeptidase // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 619–622.
  48. Kozikowski A.P., Nan F., Conti P. et al. Design of remarkably simple, yet potent urea-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II (NAALADase) // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. P. 298–301.
  49. Zhang Z., Zhu Z., Yang D. et al. Preparation and affinity identification of glutamic acid-urea small molecule analogs in prostate cancer // Oncology Letters. 2016. Vol. 12. № 2. P. 1001–1006. doi:10.3892/ol.2016.4699.
  50. Pomper M.G., Musachio J.L., Jiazhong Zhang J. et al. 11C-MCG: synthesis, uptake selectivity, and primate PET of a probe for glutamate carboxypeptidase II (NAALADase) // Mol. Imag. 2002. Vol. 1. P. 96–101.
  51. Lin M., Welch M.J., Lapi S.E. Effects of chelator modifications on 68Ga-labeled [Tyr3]octreotide conjugates // Mol. Imag. Biol. 2013. Vol. 15. P. 606–613.
  52. Banerjee S.R., Pullambhatla M., Byun Y. et al. 68Ga- labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma) for imaging prostate cancer // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. P. 5333–5341. doi:10.1021/jm100623e.
  53. Roesch F., Riss P.J. The renaissance of the 68Ge/68Ga radionuclide generator initiates new developments in 68Ga radiopharmaceutical chemistry // Curr. Top. Med. Chem. 2010. Vol. 10. P. 1633–1668.
  54. Eder M., Schäfer M., Bauder-Wüst U. et al. 68 Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea based PSMA inhibitor for PET imaging // Bioconjug. Chem. 2012. Vol. 23. P. 688–697.
  55. Afshar-Oromieh A., Malcher A., Eber M. et al. PET imaging with [68Ga]gallium labeled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: Biodistribution in humans and first evaluation in tumor lesions // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013. Vol. 40. P. 486–495.
  56. Eder M., Löhr T., Bauder-Wüst U. et al. Pharmacokinetic properties of peptidic radiopharmaceuticals: reduced uptake of (EH)3-conjugates in important organs // J. Nucl. Med. 2013. Vol. 54. P. 1327–1330.
  57. Hofström С., Orlova A., Altai M. et al. Use of a HEHEHE purification tag instead of a hexahistidine tag improves biodistribution of affibody molecules site-specifically labeled with 99mTc, 111In, and 125I // J. Med. Chem. 2011. Vol. 54. P. 3817–3826.
  58. Schäfer М., Bauder-Wüst U., Leotta K. et al. A dimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68 Ga-PET imaging of prostate cancer // EJNMMI Res. 2012. Vol. 2. P. 23–33.
  59. Dijkgraaf I., Yim C.-B., Franssen G.M. et al. PET imaging of αvβ3 integrin expression in tumours with 68 Ga-labelled mono-, di- and tetrameric RGD peptides // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2011. Vol. 38. P. 128–137. doi:10.1007/s00259-010-1615-x.
  60. Baranyai Z., Reich D., Vágner A. et al. A shortcut to high-affinity Ga-68 and Cu-64 radiopharmaceuticals: one-pot click chemistry trimerisation on the TRAP platform // Dalton Trans. 2015. Vol. 44. P. 11137–11146.
  61. Benešová M., Schäfer M., Bauder-Wüst U. et al. Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 56. P. 914–920.
  62. Benešová M., Bauder-Wüst U., Schäfer M. et al. Linker modification strategies to control the prostate-specific membrane antigen (PSMA)- targeting and pharmacokinetic properties of DOTA-conjugated PSMA inhibitors // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59. P. 1761-1775.
  63. Kratochwil C., Giesel F.L., Eder M. et al. [177Lu]lutetium-labelled PSMA ligand-induced remission in a patient with metastatic prostate cancer // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imags. 2015. Vol. 42. P. 987–988.
  64. Weineisen M., Simecek J., Schottelius M. et al. Synthesis and preclinical evaluation of DOTA Ga-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer // EJNMMI Res. 2014. Vol. 4. P. 63. doi:10.1186/s13550-014-0063-1.
  65. Weineisen M., Schottelius M., Simecek J. et al. 68 Ga- and 177Lu-labeled PSMA I&T: optimization of a PSMA-targeted theranostic concept and first proof-of-concept human studies. // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 56. P. 1169–1176.
  66. Eder M., Schafer M., Bauder-Wüst U. et al. Preclinical evaluation of a bispecific low-molecular heterodimer targeting both PSMA and GRPR for improved PET imaging and therapy of prostate cancer // Prostate. 2014. Vol. 74. P. 659–668.
  67. Gourni E., Canovas C., Goncalves V. et al. (R)-NODAGAPSMA: A versatile precursor for radiometal Leling and nuclear imaging of PSMA positive tumors // PLoS ONE. 2015. Vol. 10. P. 1–16. 10.1371/journal.pone.0145755.
  68. Baur B., Solbach C., Andreolli E. et al. Radiolabelling and in vitro characterization of the gallium-68-, yttrium-90- and lutetium-177-labelled PSMA ligand, CHX-A "-DTPA-DUPA-Pep // Pharmaceuticals. 2014. Vol. 7. P. 517–529.
  69. Wüstemann T., Bauder-Wüst U., Schäfer M. et al. Design of internalizing PSMA-specific glu-ureido-based radiotherapeuticals // Theranostics. 2016. Vol. 6. P. 1085–1095.
  70. Kratochwil C., Giesel F.L., Bruchertseifer F. et al. 213Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2014. Vol. 41. P. 2106–2119.
  71. Michauda L., Touijerc K.A. Molecular imaging for prostate cancer: Performance analysis of 68 Ga-PSMA PET/CT versus choline PET/CT // Actas Urol. Esp. 2017 (article in press). http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.09.015.
  72. Perera M., Papa N., Christidis D. et al. Sensitivity, specificity, and predictors of positive 68 Ga-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis // Eur. Urol. 2016. Vol. 70. P. 926–937.
  73. Verburg F.A., Pfister D., Heidenreich A. et al. Extent of disease in recurrent prostate cancer determined by [68Ga]PSMA-HBED-CC PET/CT in relation to PSA levels, PSA doubling time and Gleason score // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2016. Vol. 43. P. 397–403.
  74. Afshar-Oromieh A., Avtzi E., Giesel F.L. et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the 68 Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 42. P. 197–209.
  75. Eiber M., Weirich G., Holzapfel K. et al. Simultaneous Ga-PSMA HBED-CC PET/MRI improves the localization of primary prostate cancer // Eur. Urol. 2016. Vol. 70. № 5. P. 829–836.
  76. Hijazi S., Meller B., Leitsmann C. et al. Pelvic lymph node dissection for nodaloligometastatic prostate cancer detected by 68 Ga-PSMA-positron emission tomography/computerized tomography // Prostate. 2015. Vol. 75. P. 1934–1940.
  77. Maurer T., Gschwend J.E., Rauscher I. et al. Diagnostic efficacy of gallium-PSMA positron emission tomography compared to conventional imaging in lymph node staging of 130 consecutive patients with intermediate to high risk prostate cancer // J. Urol. 2016. Vol. 195. P. 1436–1443.
  78. Budaus L., Leyh-Bannurah S.R., Salomon G. et al. Initial experience of 68 Ga-PSMA PET/CT imaging in high-risk prostate cancer patients prior to radical prostatectomy // Eur. Urol. 2016. Vol. 69. P. 393–396.
  79. Maurer T., Eiber M., Schwaiger M. et al. Current use of PSMA-PET in prostate cancer management // Nat. Rev. Urol. 2016. Vol. 13. P. 226–235.
  80. Parimi V., Goyal R., Poropatich K. et al. Neuroendocrine differentiation of prostate cancer: a review // Amer. J. Clin. Exp. Urol. 2014. Vol. 2. P. 273–285.
  81. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Крашенинников А.А. и соавт. Методы диагностики и лечения олигометастазов у больных раком предстательной железы с прогрессированием заболевания после проведенного радикального лечения // Онкоурология. 2016. № 12. С. 64–73.
  82. Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации: [официальный сайт]. [2015] URL: http://rrcrst.ru/otdelenie-radioizotopnoj-pozitronno-emissionnoj-tomografii.html (дата обращения: 15.06.2017).
  83. Тлостанова М.С., Ходжибекова М., Панфиленко А. и соавт. Возможности совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в диагностике нейроэндокринных опухолей: первый опыт использования отечественного модуля синтеза 68 Ga-dota-tate // Современные технологии в медицине. 2016. Т. 8. № 4. С. 51–58.
  84. Vallabhajosula S.; Nikolopoulou A.; Babich J.W. et al. 99mTc-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen: Pharmacokinetics and biodistribution studies in healthy subjects and patients with metastatic prostate cancer // J. Nucl. Med. 2014. Vol. 55. P. 1791–1798.
  85. Schottelius M., Wirtz M., Eiber M. et al. [111In]PSMA-I&T: Expanding the spectrum of PSMA-I&T applications towards SPECT and radioguided surgery // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging Res. 2015. Vol. 5. P. 68–76.

Для цитирования: Ларенков А.А., Кодина Г.Е. Радионуклидная диагностика рака предстательной железы: позитронно-эмиссионная томография с 68Ga-PSMA-ингибиторами и их фармразработка // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017. Т. 62. № 6. С. 58–74. DOI: 10.12737/article_5a82e4a3908213.56647014

PDF (RUS) Полная версия статьи

© Журнал "Медицинская радиология и радиационная безопасность" 2020г.

Яндекс.Метрика

Наверх