Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Том 68. № 6

DOI:10.33266/1024-6177-2023-68-6-92-98

Т.Ф. Маливанова, Т.А. Астрелина, И.В. Кобзева, В.А. Никитина,
Ю.Б. Сучкова, А.И. Головкова, А.С. Осташкин, Д.Ю. Усупжанова,
В.А. Брунчуков, А.А. Расторгуева, Е.И. Добровольская, А.П. Кирильчев,
М.Ю. Сухова, Н.В. Соколова, О.Г. Михадаркина, А.С. Самойлов

ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ОТВЕТА НА АДЪЮВАНТНУЮ 
ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ У НОСИТЕЛЕЙ ПОЛИМОРФИЗМА -308(G/A)TNF БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

Контактное лицо: Татьяна Федоровна Маливанова, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

РЕФЕРАТ

Цель: Адъювантная лучевая терапия (АДЛТ), неотъемлемая часть локорегиональной терапии рака молочной железы (РМЖ), действуя не только местно, но и системно, приводит к сдвигу гомеостаза, что отражается в показателях общеклинических тестов. Фактор некроза опухоли (TNF) – провоспалительный цитокин, на продукцию которого способна влиять однонуклеотидная замена -308(G/A)TNF. Минорный аллель -308A может входить в стабильный наследуемый гаплотип AH8.1 комплекса генов HLA, при этом  носительство аллеля -308A вне гаплотипа AH8.1 ассоциировано с плохим прогнозом у больных РМЖ. Целью исследования была оценка особенностей системного ответа на курс АДЛТ у носителей TNF-ассоциированных генотипов при РМЖ.

Материал и методы: Выборка представлена 147 больными РМЖ, проходившими курс АДЛТ (РОД 2 Гр до СОД 50 Гр). Клинико-морфологические характеристики и данные общеклинического анализа крови получали из историй болезни. Образцы венозной крови для исследования получали в начале и в конце курса АДЛТ. Методом аллель-специфической  ПЦР определяли аллели -308(G/A)TNF и маркерные аллели гаплотипа AH8.1 (HLA-A×01, HLA-B×08 и HLA-DRB1×03). Методом ИФА концентрации sTNF определяли в 102 образцах плазмы крови. 

Результаты: На основе генотипирования были выделены TNF-ассоциированные группы сравнения: (1) 114 носителей -308GG гена TNF независимо от гаплотипа AH8.1 (77,6 %); (2) 23 носителя -308A(AH8.1pos) имели хотя бы один маркерный аллель AH8.1
(15,6 %); (3) 10 носителей -308A(AH8.1neg) не имели ни одного маркерного аллеля AH8.1 (6,8 %). Средняя концентрация sTNF как в начале, так и в конце АДЛТ в группе -308A(AH8.1neg) была достоверно выше и, в отличие от других групп сравнения, достоверно не снижалась в конце курса АДЛТ. Для лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов в ряде случаев выявлено достоверное снижение абсолютных показателей при проведении АДЛТ, однако в рамках референсных значений. В группе -308A(AH8.1neg) корреляционный анализ выявил высокую силу положительных связей между sTNF и лейкоцитами (r=0,71; p=0,027), тромбоцитами (r=0,67; p=0,04), нейтрофилами (r=0,70; p=0,027) только в конце АДЛТ, тогда как в начале АДЛТ эти корреляционные связи были слабыми (r≤0,3) и статистически недостоверными. Для других генетических групп выявленные корреляционные связи не имели достаточной достоверности. 

Заключение: Выявленные особенности системного ответа на АДЛТ у носителей прогностически неблагоприятного генотипа -308A(AH8.1neg) – высокая концентрация sTNF и положительная корреляция с содержанием лейкоцитов (вероятно, за счет нейтрофилов) и тромбоцитов – могут рассматриваться как мишени индивидуализированной терапии. 

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная лучевая терапия, фактор некроза опухоли, геномный полиморфизм

Для цитирования: Маливанова Т.Ф., Астрелина Т.А., Кобзева И.В., Никитина В.А., Сучкова Ю.Б., Головкова А.И., Осташкин А.С., Усупжанова Д.Ю., Брунчуков В.А., Расторгуева А.А., Добровольская Е.И., Кирильчев А.П., Сухова М.Ю., Соколова Н.В., Михадаркина О.Г., Самойлов А.С. Особенности системного ответа на адъювантную лучевую терапию у носителей полиморфизма -308(G/A)TNF больных раком молочной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Т. 68. № 6. С. 92–98. DOI:10.33266/1024-6177-2023-68-6-92-98

Список литературы

1. Brandmaier A., Formenti S.C. The Impact of Radiation Therapy on Innate and Adaptive Tumor Immunity. Semin Radiat Oncol. 2020;30;2:139-144. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2019.12.005. 

2. Jatoi I., Benson J.R., Kunkler I. Hypothesis: Can the Abscopal Effect Explain the Impact of Adjuvant Radiotherapy on Breast Cancer Mortality? NPJ Breast Cancer. 2018;4:8. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0061-y.

3. Cho U., Park H.S., Im S.Y., Yoo C.Y., Jung J.H., Suh Y.J., et al. Prognostic Value of Systemic Inflammatory Markers and Development of a Nomogram in Breast Cancer. PLoS ONE. 2018;13;7:e0200936. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0200936.

4. Holbrook J., Lara-Reyna S., Jarosz-Griffiths H., McDermott M.F. Tumour Necrosis Factor Signalling in Health and Disease F1000Research. 2019;8;F1000 Faculty Rev:111. https://doi.org/10.12688/f1000research.17023.1.

5. Karimi M., Goldie L.C., Cruickshank M.N., Moses E.K., Abraham L.J. A Critical Assessment of the Factors Affecting Reporter Gene Assays for Promoter SNP Function: a Reassessment of -308 TNF Polymorphism Function Using a Novel Integrated Reporter System. Eur. J. Hum. Genet. 2009;17;11:1454-62. https://doi.org/10.1038/ejhg.2009.80.

6. Aly T.A., Eller E., Ide A., Gowan K., Babu S.R., Erlich H.A., Rewers M.J., Eisenbarth G.S., Fain P.R. Multi-SNP Analysis of MHC Region: Remarkable Conservation of HLA-A1-B8-DR3 Haplotype. Diabetes. 2006;55;5:1265-1269. https://doi.org/10.2337/db05-1276.  

7. Malivanova T.F., Alferova E.V., Ostashkin A.S., et al. The Overall Survival of Breast Cancer Patients Depends on a Combination of Polymorphisms of Tumor Necrosis Factor Gene and HLA Haplotypes. Mol. Genet. Microbiol. Virol. 2020;35:38–46. https://doi.org/10.3103/S0891416820010061.

8. Cruceriu D., Baldasici O., Balacescu O., Berindan-Neagoe I. The Dual Role of Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) in Breast Cancer: Molecular Insights and Therapeutic Approaches. Review Cell Oncol (Dordr). 2020;43;1:1-18. https://doi.org/10.1007/s13402-019-00489-1.

9. Маливанова Т.Ф., Астрелина Т.А., Кобзева И.В., Никитина В.А., Сучкова Ю.Б., Осташкин А.С., Усупжанова Д.Ю., Добровольская Е.И., Брунчуков В.А., Расторгуева А.А., Ломоносова Е.Е., Любаева Е.С., Кретова Е.Ю., Степанянц Н.Г., Сухова М.Ю., Самойлов А.С. Аутоиммунный гаплотип AH8.1 нормализует уровень фактора некроза опухоли в сыворотках крови больных раком молочной железы // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2023. Т.41, № 1. С. 38 45. [Malivanova T.F., Astrelina T.A., Kobzeva I.V., Nikitina VA, Suchkova YuB, Ostashkin AS, Usupzhanova DYu, Brunchukov VA, Dobrovolskaya EI, Rastorgueva AA, Lomonosova EE, Lubaeva ES, Kretova EYu, Stepanyants NG, Sukhova MYu, Samoylov AS. Autoimmune Haplotype AH8.1 Normalizes the Level of Tumor Necrosis Factor in the Blood Sera of Breast Cancer Patients. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Virusologiya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2023;41;1:38-45 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/molgen20234101138].  

10. Bower J.E., Ganz P.A., Irwin M.R., Cole S.W., et al. Acute and Chronic Effects of Adjuvant Therapy on Inflammatory Markers in Breast Cancer Patients. JNCI Cancer Spectr. 2022;6;4:pkac052. https://doi.org/10.1093/jncics/pkac052.

11. Chen F., Jin J.-Y., Hui T.S.K., Jing H., Zhang H., Nong Y., Han Y., Wang W., Ma L., Yi F., Chen Q., Zhang Y., Fu P., Yang L., Xu Z., Kong F.-M.S. Radiation Induced Lymphopenia Is Associated with the Effective Dose to the Circulating Immune Cells in Breast Cancer. Front. Oncol. 2022;12:768956. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.76895.

12. Singh S., Sharma A., Arora S.K. High Producer Haplotype (CAG) of -863C/A, -308G/A and -238G/A Polymorphisms in the Promoter Region of TNF-a Gene Associate with Enhanced Apoptosis of Lymphocytes in HIV-1 Subtype C Infected Individuals from North India. PLoS ONE. 2014;9;5:e98020. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0098020.

13. Shirmohammadi E., Ebrahimi S.S., Farshchi A., Salimi M. The Efficacy of Etanercept as Anti-Breast Cancer Treatment Is Attenuated by Residing Macrophages. BMC Cancer. 2020;20;1:836. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07228-y.

14. Lewin N.L., Luetragoon T., Shamoun L., Oliva D., et al. The Influence of Adjuvant Radiotherapy and Single Nucleotide Polymorphisms on Circulating Immune Response Cell Numbers and Phenotypes of Patients with Breast Cancer. Anticancer Res. 2019;39;9.:4957-4963. https://doi.org/10.21873/anticanres.13684.

15. Kaur S., Singh A., Kaur J., Verma N., et al. Upregulation of Cytokine Signalling in Platelets Increases Risk of Thrombophilia in Severe COVID-19 Patients. Blood Cells Mol. Dis. 2022;94:102653. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2022.102653.

16. Wang L., Wang X., Guo E., Mao X., Miao S. Emerging Roles of Platelets in Cancer Biology and Their Potential as Therapeutic Targets. Front. Oncol. 2022;12:939089. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.939089.

17. Qian H., Chen R., Wang B., Yuan X., Chen S., Liu Y., Shi G. Associations of Platelet Count with Inflammation and Response to Anti TNF-α Therapy in Patients with Ankylosing Spondylitis. Front. Pharmacol. 2020;11:559593. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.559593.

18. Shang Y., Sun J., Wu X., Wang Q. Activated Platelet Membrane Nanovesicles Recruit Neutrophils to Exert the Antitumor Efficiency. Front. Chem. 2022;10:955995. https://doi.org/10.3389/fchem.2022.955995. 

19. Neuenfeldt F., Schumacher J.C., Grieshaber-Bouyer R., Habicht J., et al. Inflammation Induces Pro-NETotic Neutrophils Via TNFR2 Signaling. Cell Rep. 2022;39;3:110710. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110710.

20. Snoderly H.T., Boone B.A., Bennewitz M.F. Neutrophil Extracellular Traps in Breast Cancer and Beyond: Current Perspectives on NET Stimuli, Thrombosis and Metastasis, and Clinical Utility for Diagnosis and Treatment. Breast Cancer Res. 2019;21;1:145. https://doi.org/10.1186/s13058-019-1237-6.

 PDF (RUS) Полная версия статьи

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Обеспечение ядерной и радиационной безопасности на 2016–2020 годы и на период до 2035 года».

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила: 20.07.2023. Принята к публикации: 27.08.2023.