Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2022. Том 67. № 3

М.В. Васин¹, Л.А. Ильин², И.Б. Ушаков²

ФЕНОМЕН ПРОТИВОЛУЧЕВОЙ ЗАЩИТЫ ИНДРАЛИНОМ
КРУПНЫХ ЖИВОТНЫХ (СОБАК) И ЕГО ЭКСТАПОЛЯЦИЯ НА ЧЕЛОВЕКА

¹Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва

²Федеpальный медицинcкий биофизичеcкий центp им. А.И. Буpназяна ФМБА Pоccии, Моcква

Контактное лицо: М.В. Васин, e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

СОДЕРЖАНИЕ

Испытание эффективности радиопротекторов на крупных животных является важным этапом внедрения лекарственных средств в медицинскую практику. Проведены уникальные по своим масштабам в мировой практике, всесторонние исследования радиопротектора экстренного действия препарата Б-190 (индралина) в опытах на собаках. Установлена его высокая противолучевая эффективность при гамма-, гамма-нейтронном и протонном (высоких энергий) облучении. При гамма-облучении фактор уменьшения дозы (ФУД) индралина при оптимальной дозе 30 мг/кг на собаках был равен 3 – результат который не был зарегистрирован на крупных животных ни по одному из известных радиопротекторов. Важно, что при неравномерном облучении (экранирование живота, головы или таза) защитный эффект индралина удваивается. Препарат активен также при пероральном применении. Проведен анализ экстраполяции экспериментальных данных по противолучевым свойствам индралина с крупных животных (собак) на человека по изменению активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в лимфоцитах периферической крови. Активация СДГ при стресс-реакции на острую гипоксию, в том числе, под воздействием индралина связана с выбросом адреналина и норадреналина. Катехоламины реализуют свое действие через бета-адренорецепторы на лимфоцитах. Установлена тесная корреляционная связь между дозой и противолучевым эффектом индралина и ростом активности СДГ лимфоцитов (r = 0,99 p < 0,01). Экстраполяция
ожидаемого противолучевого эффекта индралина на человека проводили по формуле: ФУД = 0,3988e^0,009181x[r = 0,995 (0,78–0,9999), p < 0,01], где х – активность СДГ. ФУД индралина (100 мг в/м) для человека составил 1,6, при его пероральном применении в дозе 450 мг – 1,3.

Ключевые слова: гамма-, гамма-нейтронное, протонное облучение, индралин, собаки, ФУД, СДГ, экстраполяция

Для цитирования: Васин М.В., Ильин Л.А., Ушаков И.Б. Феномен противолучевой защиты индралином крупных животных (собак) и его экстаполяция на человека // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2022. Т. 67. № 3. С. 5–12.

DOI:10.33266/1024-6177-2022-67-3-5-12

Список литературы

1. Ильин Л.А., Ушаков И.Б., Васин М.В. Противолучевые средства в системе радиационной защиты персонала и населения при радиационных авариях // Медицинская радиология. радиационная безопасность. 2012. Т.57, № 3. С. 26–31.

2. Ушаков И.Б., Васин М.В. Лекарственные средства и природные антиоксиданты как компоненты противорадиационных контрмер в космических полетах // Медицинская радиология. радиационная безопасность. 2017. Т.62, № 4. С. 66-78.

3. Ильин Л.А., Рудный Н.М., Суворов Н.Н. и др. Индралин – радиопротектор экстренного действия. Противолучевые свойства, фармакология, механизм действия, клиника. М.: Минздрав РФ, 1994. 435 с.

4. Crouch B.G., Overman R.R. Chemical Protection Against X-Irradiation Death in Primates: a Preliminary Report // Science. 1957. No. 125. P. 1092–1093.

5. Jacobus D.P. Protection of the Dog Against Ionizing Radiation // Fed. Proc. 1959. No. 18. P. 74.

6. Jacobus D.P., Dacquisto M.D. Anti-Radiation Drug Development // Military Med. 1961. No. 126. P. 698.

7. Разоренова В.А. Защитное действие меркамина при экспериментальном остром лучевом поражении // Вопросы патогенеза, экспериментальной терапии и профилактики лучевой болезни. М.: Медгиз, 1960. С. 351–359.

8. Разоренова В.А., Щербова Е.Н. О профилактическом применении цистеинамина и цистамина при острой лучевой болезни // Мед. радиол. 1961. Т.6, № 3. С. 266–269.

9. Benson R.E., Michaelson S.M., Downs W. Toxicological and Radioprotection Studies on S-Beta-Aminoethyl Isothiouronium Bromide (AET) // Radiat. Res. 1961. V.15, № 5. P. 561–567.

10. Мозжухин А.С., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. М.: Атомиздат, 1964. 244 с. 

11. Семенов Л.Ф. Профилактика острой лучевой болезни. Л.: Медицина, 1967. 215 с.

12. Жеребченко П.Г. Противолучевые свойства индолилалкиламинов. М.: Атомиздат, 1971. 200 с.

13. Чернов Г.А., Трушина М.Н., Суворов Н.Н. Радиозащитная эффективность перорального применения мексамина у собак // Радиобиология. 1973. Т.13, № 3. С. 464-468.

14. Трушина М.Н., Знаменский В.В., Чернов Г.А., Лемберг В.К. Радиозащитный эффект перорального применения мексамина у
обезьян // Радиобиология. 1973. Т.13, № 5. С. 719-722.

15. Семенов Л.Ф., Лапин Б.А., Стрелков Р.Б. и др. Сравнительное исследование противолучевой эффективности мексамина и газовой гипоксической смеси в опытах на обезьянах-резус // Вестн. АМН СССР. 1978. № 8. С. 83–88.

16. Akerfeldt S., Ronnback C., Nelson A. Radioprotective Agents: Results with S-(3-amino-2-Hydroxypropyl)Phosphorothioate, Amidophosphorothioate and Owe Related Compounds // Radiat. Res. 1967. V.31,
№ 4. P. 850–855.

17. Piper J., Stringfellow C., Elliot R., Johnston T. S-2 (Omegaa-
minoalkylamino)-Ethyldihydrogen Phosphorothioates and Related Compounds as Potential Antiradiation Agents // J. Med. Chem. 1969. V.12, № 2. P. 236–243.

18. Piper J.R., Rose L.M., Johnson T.P. et al. S-2-Omega-Diaminoalkyl Dihydrogen Phosphorothioates as Antiradiation Agents // J. Med. Chem. 1979. V.22, № 6. P. 613–639.

19. Yuhas J.M., Storer J.B. Chemoprotection Against Threemodes of Radiation Death in the Mice // Int. J. Radiat. Biol. 1969. V.15, № 3. P. 233–237.

20. Yuhas J.M. Biological Factors Affecting the Radioprotective Efficiency of S-2-(3-Aminopropylamino) Ethylphosphorothioic Acid (WR-2721) LD_50/30 Doses // Radiat. Res. 1970. V.44, № 3. P. 621–628.

21. Yuhas J.M. Biological Factors Affecting the Radioprotective Efficiency of S-2-(3-Aminopropylamino) Ethylphosphorothioic Acid (WR-2721) LD_50/7 Doses // Radiat. Res. 1971. V.47, № 2. P. 226–229.

22. Yuhas J.M., Proctor J.O., Smith L.H. Some Pharmacologic Effects of WR-2721: Their Role in Toxicity and Radioprotection // Radiat. Res. 1973. V.54, № 2. P. 222–233.

23. Lu Z. Optimization of Amifostine Administration for Radioprotection. Doctor’s thesis (Ph.). University of Michigan, 2007, 143 p. 

24. Wagner M., Sedlmeier H., Metzger E. et al. Untersuchungen zu Toxizität und Strahlenschutz Effect der Chemischen Strahlenschutzsubstanz WR-2721 bei Beagle-Hunden. Teil II: Strahlenschutzeffekt des WR-2721 // Strahlentherapie 1980. No. 156. P. 655–662.

25. Stork E.J., Melville G.S.J., Gass A.E. S-2-(3-Aminopropylamino) Ethylphosphorothioic Acid Hydrate as a Radioprotectant in Rodents and Primates. SAM-TR-68-120. Tech Rep SAM, 1968.

26. Васин М.В., Чернов Г.А., Антипов В.В. Широта радиозащитного действия индралина в сравнительных исследованиях на различных видах животных // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т.37, № 6. С. 896–904.

27. Vasin M.V., Ushakov I.B. Comparative Efficiency and the Window of Radioprotection for Adrenergic and Serotoninergic Agents and Aminothiols in Experiments with Small and Large Animals // J. Radiat. Res. 2015. V.56, № 1. P. 1–10. https://doi.org/10.1093/jrr/rru087

28. Васин М.В. Противолучевые лекарственные средства. М.: Книга-Мемуар, 2020. 239 с.

29. Васин М.В. Сравнительная характеристика модификации радиочувствительности мышей и крыс гипоксической гипоксией // Радиобиология. 1986. Т.26, № 4. С. 563–565. 

30. Антипов В.В., Васин М.В., Гайдамакин А.Н. Видовые особенности реагирования СДГ лимфоцитов у животных на острую гипоксическую гипоксию и ее связь с радиорезистентностью организма // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1989. Т.23, № 2. С. 63-66. 

31. Овакимов В.Г., Ярмоненко С.П. Модификация противолучевого эффекта гипоксической гипоксии при искусственной гибернации организма // Радиобиологиия. 1975. Т.15, № 1. С. 69–73.

32. Norris W.P., Fritz T.E., Rehfeld C.E., Poole G.M. Response of Beagle Dog to Cobalt-60 Gamma-radiation. Determination of the LD50 and Description of Associated Changes // Radiat. Res. 1968. No. 35. P.681-708.

33. MacVittie T.J., Monroy R., Vigmeulle R.M. et al. The Relative Biological Effectiveness of Fission-Neutron-Gamma Radiation on Hematopoietic Syndrome in the Canine: Effect of Therapy on Survival // Radiat. Res. 1991. V.128, No. 1. P. S29-S36. 

34. MacVittie T.J., Jackson W. Acute Radiation-Induced GI-ARS and H-ARS in a Canine Model of Mixed Neutron/Gamma Relative to Reference Co-60 Gamma Radiation: A Retrospective Study // Health Phys. 2020. V.119, No. 3. P. 351-357. doi: 10.1097/HP.0000000000001215.

35. Васин М.В. Поиск и исследование новых эффективных средств фармакохимической защиты организма от поражающего действия ионизирующего излучения в ряду индолилалкиламинов: Дис. ... д-ра мед. наук. М.: ГНИИИ АиКМ МО, 1977. 510 с.

36. Шашков В.С., Ефимов В.И., Васин М.В. и др. Индралин как новый эффективный радиопротектор при воздействии протонов высоких энергий // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2010. Т.44, № 1. С.15-20. 

37. Васин М.В. Ушаков И.Б., Королева Л В. Антипов В.В. Роль клеточной гипоксии в противолучевом эффекте радиопротекторов // Радиац. биол. Радиоэкол. 1999. Т.39, № 2-3. С. 238-248.

38. Васин М.В., Ушаков И.Б. Активация комплекcа II дыxательной цепи во вpемя оcтpой гипокcии как индикатоp ее пеpеноcимоcти // Биофизика. 2018. Т.63, № 2. С. 329–333.

39. Васин М.В. Препарат Б-190 (индралин) в свете истории формирования представлений о механизме действия радиопротекторов // Радиац. биол. Радиоэкол. 2020. Т.60, № 4. С. 378–395.

40. Нарциссов Р.П. Применение п-нитротетразолия фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1969. Т.56, № 5.
С. 85-92.

41. Королева Л.В. Радиочувствительность организма и противолучевая эффективность радиопротекторов в условиях сочетанного воздействия ионизирующего излучения и нормобарической гипероксии. Дис. ... канд. мед. наук. М.: ГНИИИ АиКМ МО, 1990. 134 с.

42. Kondrashova M., Zakharchenko M., Khunderyakova N. Preservation of the in Vivo State of Mitochondrial Network for ex Vivo Physiological Study of Mitochondria // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. V.41,
№ 10. P. 2036-2050. doi: 10.1016/j.biocel.2009.04.020.

43. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. и др. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращения янтарной кислоты // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. Пущино: Наука, 1973. С. 112-129. 

44. Dhingra R., Kirshenbaum L.A. Succinate Dehydrogenase/Complex II Activity Obligatorily Links Mitochondrial Reserve Respiratory Capacity to Cell Survival in Cardiac Myocytes // Cell. Death Dis. 2015. V.6, № 10. P. e1956. doi: 10.1038/cddis.2015.310.

45. Rustin P., Munnich A., Rötig A. Succinate Dehydrogenase and Human Diseases: New Insights into a Well-Known Enzyme // Europ. J. Hum. Genet. 2002. V.10, No. 5. P. 289–291. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200793.

46. Kondrashova M., Zakharchenko M., Zakharchenko A., et al. Study of Succinate Dehydrogenase and α-Ketoglutarate Dehydrogenase in Mitochondria Inside Glass-Adhered Lymphocytes under Physiological Conditions – the Two Dehydrogenases as Counterparts of Adrenaline and Acetylcholine Regulation // Dehydrogenases / Ed. Canuto R.A. InTech, 2012. P. 235-264. doi: 10.5772/50059. https://www.intechopen.com/chapters/40939.

47. Ветренко Л.М. Действие некоторых нейромедиаторов на активность сукцинатдегидрогеназы // Биохимия. 1973. Т.38, № 1. С. 22-27.

48. Sivaramakrishnan S., Panini S.R., Ramasarma T. // Indian J. Biochem. Biophys. 1983. V.20, № 1. P. 23-28.

49. Sivaramakrishnan S., Ramasarma T. Noradrenaline Stimulates Succinate Dehydrogenase Through Beta-Adrenergic Receptors // Indian J. Biochem. Biophys. 1983. V.20, № 1. P. 16-22.

50. Sanders V.M. The Beta2-Adrenergic Receptor on T and B Lymphocytes: Do We Understand it Yet? // Brain Behav. Immun. 2012. V.26, № 2. P. 195-200. doi: 10.1016/j.bbi.2011.08.001.

51. Васин М.В., Петрова Т.В., Королева Л.В. Влияние адреналина на циклические нуклеотиды и активность сукцинатдегидрогеназы // Физиолог. журнал СССР им. И.М. Сеченова. 1991. Т.77, № 4. С. 106-108. 

52. Васин М.В., Ушаков И.Б., Королева Л.В. и др. Реакция сукцинатоксидазной системы митохондрий лимфоцитов крови человека на адреналин in vitro у здоровых и больных нейрососудистой дистонией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т.134, № 4. С. 393-396.

53. Васин М.В., Ушаков И.Б. Активация комплекcа II дыxательной цепи во вpемя оcтpой гипокcии как индикатоp ее пеpеноcимоcти // Биофизика. 2018. Т.63, № 2. С. 329–333.

54. Hernansanz-Agustín P., Enríquez J.A. Generation of Reactive Oxygen Species by Mitochondria // Antioxidants. 2021. V.10, № 3. P. 415. doi: 10.3390/antiox10030415.

55. Holzer P. Acid-Sensitive Ion Channels and Receptors // Handb. Exp. Pharmacol. 2009. No. 194. P. 283-332. doi: 10.1007/978-3-540-79090-7_9.

56. Picard M., McEwen B.S., Epel E.S., Sandi C. An Energetic View of Stress: Focus on Mitochondria // Front. Neuroendocrinol. 2018. No. 49. P. 72–85. doi: 10.1016/j.yfrne.2018.01.001.

57. Sharma D., Farrar J.D. Adrenergic Regulation of Immune Cell Function and Inflammation // Seminars Immunopathol. 2020. No. 42. P. 709–717.

58. Васин М.В., Чернов Г.А., Королева Л.В. и др. К механизму противолучевого действия индралина // Радиац. биология. Радиоэкология. 1996. Т.36, № 1.С. 36-46. 

59. Васин М.В., Ушаков И.Б., Семенова Л.А., Ковтун В.Ю. К фармакологическому анализу противолучевого действия индралина // Радиац. биология. Радиоэкология. 2001. Т.41, № 3. С. 307–309.

60. Васин М.В., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. и др. Митигирующий эффект нитратов (монизола) на фармакодинамические сдвиги в сердечно-сосудистой системе под действием радиопротектора индралина // Бюлл. экспер. биол. мед. 2018. Т.165, № 3. С. 340-343.

61. Lee Y.-J., Kim H.S., Seo H.S., et al. Stimulation of Alpha₁-Adrenergic Receptor Ameliorates Cellular Functions of Multiorgans Beyond Vasomotion Through PPARδ // PPAR Res. 2020. No. 2020 P. 3785137. doi:10.1155/2020/3785137.

62. O’Connell T.D., Jensen B.C., Baker A.J., Simpson P.C.  Cardiac Alpha1-Adrenergic Receptors: Novel Aspects of Expression, Signaling Mechanisms, Physiologic Function, and Clinical Importance // Pharmacol. Rev. 2013. V.66, № 1. P. 308-333. doi: 10.1124/pr.112.007203.

63. Васин М.В., Ушаков И.Б., Антипов В.В. Потенциальная роль реакции катехоламинов на острую гипоксию в модификации противолучевого действия радиопротекторов // Бюл. эксперим. биол. мед. 2015. Т.159, № 5. С. 549–552.

64. Ricci A., Bronzetti E., Conterno A. et al. α₁-Adrenergic Receptor Subtypes in Human Peripheral Blood Lymphocytes // Hypertension. 1999. V.33, № 2. P. 708–712.

65. Bao J.-Y., Huang Y., Wang F. et al. Expression of α-AR subtypes in T-lymphocytes and role of the α-ARs in mediating modulation of T-cell function // Neuroimmunomodul. 2007. No. 14. P. 344–353.

 PDF (RUS) Полная версия статьи

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила: 17.01.2022. Принята к публикации: 15.03.2022.