Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2024. Том 69. № 6
DOI:10.33266/1024-6177-2024-69-6-56-63
В.Ю. Усов1, М.Л. Белянин2, О.Ю. Бородин3, А.И. Безлепкин4, А.А. Чурин5,
Н.Л. Шимановский6
ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВИЗУАЛИЗАЦИОННЫХ СВОЙСТВ КОМПЛЕКСА Mn(II)–D-МИО-ИНОЗИТОЛ-1, 2, 3, 4, 5, 6-
ГЕКСАКИСДИГИДРОФОСФОРНАЯ КИСЛОТА КАК ГЕПАТОСПЕЦИФИЧНОГО ПАРАМАГНИТНОГО КОНТРАСТНОГО СОЕДИНЕНИЯ
1 Национальный медицинский исследовательский центр им. академика Е.Н. Мешалкина, Новосибирск
2 Национальный исследовательский Томский политехнический университет, Томск
3 Томский областной онкологический диспансер, Томск
4 Ветеринарная клиника «Алдан-Вет», Томск
5 НИИ фармакологии и восстановительной медицины им. академика Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ РАН, Томск
6 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Контактное лицо: Владимир Юрьевич Усов, e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. , This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Реферат
Актуальность: Разработка новых парамагнитнитных контрастных препаратов для МР-томографии, с органо- и патоспецифичностью к определенным физиологическим и патофизиологическим процессам является одним из важнейших и в то же время далеко не решенных направлений развития современной лучевой диагностики. Возможным направлением для создания таких контрастов – парамагнетиков является модификация органоспецифичных радиофармпрепаратов, поскольку химические элементы и основной диагностический радионуклид ядерной медицины 99mTc, и парамагнетик Mn(II) по свойствам комплексообразования во многом сходны и принадлежат к одной и той же – VII – группе Менделеевской таблицы.
Цель: Создание гепатоспецифичного парамагнитного контрастного препарата – парамагнитного аналога 99mTc-технефита ‒ путем получения парамагнитного комплекса Mn(II) с фитиновой (D-мио-инозитол-1, 2, 3, 4, 5, 6– гексакисдигидрофосфорной) кислотой.
Материал и методы: Было получено гепатотропное магнитно-резонансное контрастное соединение в виде водного раствора, содержащего парамагнитный комплекс Mn(II) c D-мио-инозитол-1, 2, 3, 4, 5, 6-гексакисдигидрофосфорной (фитиновой) кислотой, в концентрации 0,5 М, с добавлением в соотношении 1:4 по объему 0,5 М водного раствора меглюмина (N-метилглюкамина) для поддержания pH в пределах 6,2–7,8, а также для улучшения стабильности раствора. Рабочее название комплекса Mn (II) с фитиновой кислотой Фитоманг®. Проведена оценка токсикологических свойств соединения при введении лабораторным мышам, релаксивности R1 и визуализирующих свойств у лабораторных крыс Wistar массой тела 350–400 г, с использованием низкопольного (напряженность поля 0,2 Тл) и высокопольного (напряженность поля 1,5 Тл) МР-томографов.
Результаты: Для 0,5 М водного раствора Mn-фитата с добавлением меглюмина, значение LD50 при остром введении лабораторным животным (мышам) составляет более 18,7 мл/кг массы тела, что позволяет отнести данное соединение по нормативам ГОСТ 12.1.007-76 к группе 4 – малоопасные вещества. Константа термодинамической устойчивости составила 17,5. Спин-решеточная релаксивность R1 в водном растворе при напряженности поля 0,2 Тл составила R1 = 6,82 1/мс. После введения внутривенно здоровым крысам с сохранной функцией печени Mn-фитат распределяется в кровеносном русле, с быстрым поглощением в течение 5 мин тканью печени, с последующим частичным (до 7 ± 3 % от дозы) выведением в желчь спустя 30 мин и более . Суммарный захват препарата печенью 72 ± 7 % от введенной дозы.
Заключение: Комплексное соединение Mn (II) c D-мио-инозитол-1, 2, 3, 4, 5, 6– гексакисдигидрофосфорной (фитиновой) кислотой относится к малоопасным веществам, устойчиво в водных средах и обладает высокой релаксивностью R1, селективно накапливается и интенсивно контрастирует паренхиму печени, и поэтому может рассматриваться как основа для создания гепатоспецифичного парамагнитного контрастного препарата для использования при МРТ-диагностике печени в экспериментальных и клинических исследованиях.
Ключевые слова: МРТ, печень, парамагнитное контрастирование, Mn(II)-фитат, фитоманг, фитиновая кислота, D-мио-инозитол-1, 2, 3, 4, 5, 6-гексакисдигидрофосфорная кислота, доклиническое исследование
Для цитирования: Усов В.Ю., Белянин М.Л., Бородин О.Ю., Безлепкин А.И., Чурин А.А., Шимановский Н.Л. Доклиническое исследование визуализационных свойств комплекса Mn(II)–D-мио-инозитол-1, 2, 3, 4, 5, 6-гексакисдигидрофосфорная кислота как гепатоспецифичного парамагнитного контрастного соединения // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2024.
Т. 69. № 6. С. 56–63. DOI:10.33266/1024-6177-2024-69-6-56-63
Список литературы
1. Шимановский Н.Л. Диагностика заболеваний и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (Примовист®) // Медицинский алфавит. 2013. Т.3-4. № 23. С. 47-52.
2. Chen Z., Yu D., Liu C., Yang X., Zhang N., Ma C., Song J., Lu Z. Gadolinium-Conjugated PLA-PEG Nanoparticles as Liver Targeted Molecular MRI Contrast Agent // J Drug Target. 2011. V.19. No.8. P. 657-65. doi:10.3109/1061186X.2010.531727.
3. Haimerl M., Verloh N., Fellner C., Zeman F., Teufel A., Fichtner-Feigl S., Schreyer A.G., Stroszczynski C., Wiggermann P. MRI-Based Estimation of Liver Function: Gd-EOB-DTPA-Enhanced T1 Relaxometry of 3T vs. the MELD Score // Sci Rep. 2014. No.4. P. 5621. doi:10.1038/srep05621.
4. Белянин М.Л., Подъяблонский А.С., Бородин О.Ю., Белоусов М.В., Карпов Е.Н., Филимонов В.Д., Шимановский Н.Л., Усов В.Ю. Синтез и доклиническая оценка визуализационных возможностей 99mТс-ДТПА-ГДОФ как нового отечественного гепатотропного препарата для сцинтиграфических и ОФЭКТ-исследований // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2022. Т.67. №6. С.44-50. doi:10.33266/1024-6177-2022-67-6-44-50. EDN BQPVQN.
5. Пенчева И.Д., Обрешкова Д.П., Пейкова Л.П., Папанов С.И., Петкова Е.Г., Иванов К.В., Петров Г.Й., Трайкова Н.И., Божкова М.К., Панкова С.А., Григоров Л.Д. Комплексообразование фитина с железными и кальциевыми ионами (спектрометрическое исследование) // Современная медицина: актуальные вопросы. 2013. №20. C.123-130. EDN QCXKUN.
6. Знаменский И.А., Левчук А.В., Милькин В.В., Румянцев О.И. Диагностическая информация при однократном введении 99mTc-Технефита // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2008. Т.53. №2. C.31-34. EDN JSARPZ.
7. Бутова С.Н., Гаскарова О.В. Отработка технологии получения фитиновой кислоты из растительного сырья // Проектная культура и качество жизни. 2015. №1. С.547-551. EDN YTZOMA.
8. Arriero M. del M., Ramis J.M., Perelló J., Monjo M. Inositol Hexakisphosphate Inhibits Osteoclastogenesis on RAW 264.7 Cells and Human Primary Osteoclasts // PLoS One. 2012. V.7. No.8. P. e43187. doi:10.1371/journal.pone.0043187.
9. Ших Е.В., Махова А.А., Дорогун О.Б., Елизарова Е.В. Роль фитатов в питании человека // Вопросы питания. 2023. Т.92. № 4. С. 20-28. doi:10.33029/0042-8833-2023-92-4-20-28. EDN DVQTFW.
10. López-González A.A., Grases F., Roca P., Mari B., Vicente-Herrero M.T. Phytate (Myo-inositol Hexaphosphate) and Risk Factors for Osteoporosis // Journal of Medicinal Food. 2012. V. 11. No.4. P. 747–752. doi:10.1089/jmf.2008.0087.
11. Johnson L.F., Tate M.E. Structure of Phytic Acids // Canadian Journal of Chemistry Animal. 1969. V.47. No.1. P.63-73
12. Петров А.Ю., Заплутанов В.А., Бизенкова М.Н., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Фармакологическая активность меглюмина натрия сукцината при моделировании повреждения печени различными инициирующими агентами // Фундаментальные исследования. 2011. Т.10. №2. С.345-350. EDN OFYSCV.
13. Pettersson H., Slone R.M., Spanier S., Gillespie Th., Fitzsimmons J.R., Scott K.N. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 Relaxation Times Measurement Using Conventional 1,5T Scanner // Radiology. 1988. No.167. P.783-785.
14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У.Хабриеваю М.: Медицина, 2005. 832 с. ISBN 5-225-04219-8. EDN QCIIOB.
15. Панов В.О., Шимановский Н.Л. Имеет ли клиническое значение стабильность гадолиний-содержащих магнитно-резонансных контрастных средств? // Вестник рентгенологии и радиологии. 2016. Т.97. №4. С. 243-256. EDN WKNXDN.
16. Бородин О.Ю., Белянин М.Л., Семичев Е.В., Бушланов П.С., Санников М.Ю., Филимонов В.Д., Шимановский Н.Л., Усов В.Ю. Исследование зависимости релаксивности R1 и R2 парамагнитных комплексных соединений марганца от химической структуры // Известия вузов. Физика. 2015. Т.58. №12-2. С. 31-35. EDN VRFTAR.
17 Скальный А.В., Киричук А.А. Химические элементы в экологии, физиологии человека и медицине. М.: Российский университет дружбы народов, 2020. 209 с. ISBN 978-5-209-10387-5. EDN QGLPNM.
18. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Филимонов В.Д., Данилец М.Г., Мильто И.В., Веснина Ж.В., Зоркальцев М.А., Лучич М.А., Шимановский Н.Л. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Mn(II) с гексаметилпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного препарата для визуализации злокачественных новообразований // Лучевая диагностика и терапия. 2019. Т.2. №10. С. 42-49. doi: 10.22328/2079-5343-2019-10-2-42-49. EDN TTYNGH.
19. Наркевич Б.Я. Технические основы циркулярного моделирования в радионуклидных исследованиях гемодинамики // Медицинская радиология. 1994. Т. 39. № 5. С. 58-64.
20. Peters AM. The Kinetic Basis of Glomerular Filtration Rate Measurement and New Concepts of Indexation to Body Size // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004. V.31. No.1. P.137-49. doi: 10.1007/s00259-003-1341-8. Epub 2003 Oct 31. PMID: 14593500.
21. Михайликов Т.Г., Мигунова Е.В., Ярцев П.А., Хамидова Л.Т., Петриков С.С., Алавердян А.И., Говоров А.В., Пушкарь Д.Ю., Буданова О.П., Кузнецова Л.В., Малышев И.Ю. Распределение и удержание аутологичных лейкоцитов после их введения в простату больных раком предстательной железы // Патогенез. 2022. Т.20. №2. С.19-28. doi: 10.25557/2310-0435.2022.02.19-28. – EDN MAWSFI.
22. Ермаков А.В., Зикиряходжаев А.Д., Лазутина Т.Н., Леонтьев А.В., Волченко Н.Н., Беляков М.М., Каприн А.Д., Костин А.А. Методика непрямой лимфосцинтиграфии с использованием радиофармпрепарата «Технефит 99mTc” для определения путей лимфооттока и биопсии сторожевых лимфатических узлов при хирургическом лечении больных раком молочной железы и меланомой кожи // Злокачественные опухоли. 2016. Т.3. №19. С.63-76. doi: 10.18027/2224-5057-2016-3-63-76. – EDN YTWPQX.
23. Родионов В.В., Кометова В.В., Сенча А.Н., Корнев А.И., Бикеев Ю.В., Гайлиш Ю.П., Хияева В.А., Родионова М.В. Биопсия сигнальных лимфоузлов у больных раком молочной железы // Акушерство и гинекология. 2018. №12. С.111-116. doi: 10.18565/aig.2018.12.lll-116. EDN YSFXCX.
PDF (RUS) Полная версия статьи
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.
Поступила: 20.07.2024. Принята к публикации: 25.09.2024.