Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Том 68. № 3

DOI: 10.33266/1024-6177-2023-68-3-71-77

А.А. Лабушкина, О.Е. Клементьева, Г.Е. Кодина, А.С. Самойлов

РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ДОКУМЕНТОВ, 
РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
НОВЫХ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

Контактное лицо: Анна Антоновна Лабушкина, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Содержание

Введение

Формы протоколов клинических исследований РФЛП 

Формы брошюры исследователя для клинических исследований РФЛП 

Формы отчетов о результатах клинических исследований для РФЛП 

Заключение

Ключевые слова: клинические исследования, радиофармацевтический лекарственный препарат, правила надлежащей клинической практики, брошюра исследователя, протокол клинического исследования, нормативная документация

Для цитирования: Лабушкина А.А., Клементьева О.Е., Кодина Г.Е., Самойлов А.С. Разработка методических документов, регламентирующих клинические исследования новых радиофармацевтических лекарственных препаратов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Т. 68. № 3. С. 71–77. DOI: 10.33266/1024-6177-2023-68-3-71-77

 

Список литературы

1. Кобякова О.С., Куликов Е.С., Деев И.А., Дмитриев А.А., Табакаев Н.А., Пименов И.Д., Тюфилин Д.С. Анализ международных требований к комплексному проектированию клинических исследований лекарственных средств // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 2. С. 172-178. 

2. Verbruggen A., Coenen H.H., Deverre J.R., Guilloteau D., Langstrom B., Salvadori P.A., Halldin C. Guideline to Regulations for Radiopharmaceuticals in Early Phase Clinical Trials in the EU // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2008. V.35, No. 11. P. 2144-2151. doi: 10.1007/s00259-008-0853-7.

3. Peñuelas I., Vugts D.J., Decristoforo C., et al. The New Regulation on Clinical Trials in Relation to Radiopharmaceuticals: When and How Will It Be Implemented? // EJNMMI Radiopharm. Chem. 2019. V.4, No. 2. P. 2. doi: 10.1186/s41181-019-0055-6.

 

 PDF (RUS) Полная версия статьи

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила: 20.01.2022. Принята к публикации: 25.02.2023.

 

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Том 68. № 3

 

РЕЦЕНЗИЯ

НА РЕКОМЕНДАЦИИ РОСГИДРОМЕТА Р 52.18.787-2013 «МЕТОДИКА ОЦЕНКИ РАДИАЦИОННЫХ РИСКОВ НА ОСНОВЕ ДАННЫХ МОНИТОРИНГА РАДИАЦИОННОЙ ОБСТАНОВКИ» И Р 52.18.923-2022 «ПОРЯДОК ОЦЕНКИ РИСКА
ОТ РАДИОАКТИВНОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА РАДИАЦИОННОЙ ОБСТАНОВКИ».

  

Согласно Федеральному закону от 21.11.2011 №331-ФЗ (ред. от 21.12.2021) «О внесении изменений в Федеральный закон «Об охране окружающей среды» и отдельные законодательные акты Российской Федерации» (статья 7, п. 6) государственный мониторинг радиационной обстановки на территории РФ осуществляется в целях своевременного выявления изменений радиационной обстановки, оценки, прогнозирования и предупреждения возможных негативных последствий радиационного воздействия для населения и окружающей среды. Комплексным показателем состояния радиационной обстановки является риск от радиоактивного загрязнения окружающей среды. Специалистами ФГБУ «НПО «Тайфун» разработаны рекомендации с методиками оценки радиационного риска для человека (Р 52.18.787-2013) и окружающей среды (Р 52.18.923-2022) на основе данных мониторинга радиационной обстановки.

Методика оценки риска для человека позволяет оценить уровни радиационного риска на основе обобщенных данных мониторинга радиационной обстановки в компонентах природной среды. В ней изложены основные принципы и критерии методологии оценки радиационных рисков, порядок проведения анализа данных мониторинга радиационной обстановки, даны детальные рекомендации по статистическому анализу данных с учетом пространственной неоднородности и временных изменений распределения радионуклидов в компонентах природной среды (определение выборочного среднего арифметического значения, стандартного отклонения анализируемой выборки, анализ на нормальность с расчетами статистических толерантных интервалов), по анализу неопределенностей результатов оценки радиационного риска. В случае отсутствия или недостаточности данных мониторинга радиационной обстановки выполняются расчетные оценки при помощи моделей, позволяющих использовать специфические (региональные) параметры.

Оценки радиационного риска могут производиться как по отдельным путям радиационного воздействия, так и суммарного радиационного риска, на основе анализа сценариев множественных путей радиационного воздействия. Сценарий радиационного воздействия составляется исходя из целей оценки радиационного риска, данным мониторинга радиационной обстановки и концептуальной модели радиоактивно загрязненной территории.

В методике приведен пример оценки радиационного риска с использованием данных многолетнего мониторинга радиационной обстановки (РО) в районе расположения Балаковской АЭС. Представленный пример включает:

- описание географического положения Балаковской АЭС,

- характеристику данных мониторинга РО в зоне наблюдения (ЗН) и 100-км зоне вокруг АЭС,

- данные наблюдения и измерений активности в атмосферном воздухе, поверхностных водах и почве в ЗН объекта,

- данные мониторинга радиационной обстановки по удельной активности радионуклидов в продуктах питания, произведенных в ЗН,

- определение обобщенных параметров модели оценки радиационного риска на основе статистического анализа данных мониторинга РО (атмосферный воздух, почва, продукты питания (мясо, молоко, зерновые, рыба)),

- расчет недостающих параметров анализа радиационного риска на основе моделей (расчет удельных активностей радионуклидов в продуктах питания),

- сводные результаты расчетов удельных активностей радионуклидов в продуктах питания и питьевой воде в ЗН и контрольном участке,

- результаты расчета радиационного риска по данным мониторинга РО в ЗН и на контрольном участке,

- применение результатов оценки радиационного риска к оптимизации мониторинга РО и оценкам интегрального радиационного воздействия от радиоактивного загрязнения компонентов природной среды.

Важным достоинством методики оценки радиационного риска является переход от множества данных мониторинга радиационной обстановки к единому интегральному показателю – уровню радиационного риска. Под понятием «радиационный риск» в методике Р 52.18.787-2013 подразумевается вероятность возникновения у человека или его потомства какого-либо вредного эффекта в результате облучения.

Данная методика апробирована для ряда радиационно опасных объектов и широко используется специалистами.

Рекомендации Р 52.18.923-2022 содержат основные положения, принципы и методы оценки экологического риска от радиоактивного загрязнения окружающей среды на основе показателей радиационного фона и контрольных уровней содержания радионуклидов в компонентах природной среды, с учетом требований национальных нормативных документов РФ.

Рекомендации включают порядок оценки показателей, используемых для оценки риска от радиоактивного загрязнения окружающей среды: индекса экологического риска (ИЭР – отношение мощности дозы облучения референтных организмов к предельно допустимой радиационной нагрузке (ПДРН)), интегрального показателя загрязнения радионуклидами компонентов природной среды (ИПЗ – сумма отношений наблюдаемых концентраций радионуклидов в компонентах природной среды к соответствующим рассчитанным контрольным уровням), обобщенного показателя риска от радиоактивного загрязнения окружающей среды (ОПР – интегральный показатель оценки радиационной обстановки с учетом пространственного масштаба, продолжительности и интенсивности радиационного воздействия на компоненты природной среды).

Расчет рисков производится на основе радиационного и экологического критериев, обеспечивающих сохранение благоприятной окружающей среды. В связи с большим биоразнообразием экосистем оценки риска производятся для ограниченного набора референтных организмов: почвенные беспозвоночные, наземные млекопитающие, травянистая растительность, деревья, птицы, земноводные, пресмыкающиеся, макроводоросли, рыба (пелагическая и придонная), бентос, водные млекопитающие.

Рекомендации предлагают порядок оценки риска от радиоактивного загрязнения окружающей среды по данным мониторинга радиационной обстановки (федеральной сети радиометрических наблюдений, территориальной и локальной систем наблюдений) на основе показателей радиационного фона и контрольных уровней содержания радионуклидов в компонентах природной среды. Расчет рисков производится на основе радиационного и экологического критериев, обеспечивающих сохранение благоприятной окружающей среды.

Для оценки радиационной обстановки в Рекомендациях определено шкалирование экологических радиационных рисков с учетом пространственного масштаба, продолжительности и интенсивности радиационного воздействия на компоненты природной среды:

–          недопустимый риск (НДР), при котором дозы облучения референтных организмов достигают или превышают ПДРН (ИЭР≥1), либо ИПЗ≥1;

–          экологически приемлемый риск (ЭПР), при котором дозы облучения референтных организмов не менее чем в 10 раз ниже ПДРН (ИЭР<0,1), либо ИПЗ<0,1;

–          незначительное радиационное воздействие, при котором дозы облучения референтных организмов не отличаются значимо от радиационного фона.

Использование методики оценки радиационного риска дает современный метод интегральной оценки радиационного состояния окружающей среды.

Данные рекомендациимогут быть применены для:

−        анализа и интерпретации информации о радиационных рисках на территории РФ по данным мониторинга радиационной обстановки с учетом требований в области охраны окружающей среды (природоохранных требований);

−        оценки состояния и изменений радиационной обстановки под воздействием природных и антропогенных факторов, в т.ч. в районах расположения радиационных объектов;

−        совершенствования мониторинга радиационной обстановки;

−        получения достоверной информации об интегральном уровне радиационного воздействия на окружающую среду и ее интерпретации на основе концепции экологического риска с целью обеспечения сохранения благоприятной окружающей среды.

В отличие от методики 2013 г., в методике 2022 г. под «экологическим радиационным риском» (риском от радиоактивного загрязнения окружающей среды) понимается мера радиационного воздействия на природные объекты, способного привести к неблагоприятным экологическим последствиям. В основе данной методики лежит постулат порогового действия ионизирующего излучения на организмы.

Выполнена апробация Рекомендаций по оценке риска в зонах наблюдения объектов использования атомной энергии (Белоярская АЭС, Ленинградская АЭС, Нововоронежская АЭС, ПАО «ППГХО») по данным мониторинга радиационной обстановки в 2000-2021 гг. Результаты апробации опубликованы в ряде научных публикаций, а также в Российском национальном докладе «35 лет Чернобыльской аварии. Итоги и перспективы преодоления ее последствий в России (1986-2021)». Апробация Рекомендаций по данным многолетнего мониторинга свидетельствует об их работоспособности и возможности практического применения для оценки радиоэкологической обстановки в районах расположения объектов использования атомной энергии.

Результаты оценки радиационного риска при помощи рекомендаций Р 52.18.787-2013 и Р 52.18.923-2022 позволяют выполнить идентификацию и ранжирование факторов радиационного воздействия, рационально организовать мониторинг радиационной обстановки, обеспечить возможность достоверной оценки экологических последствий радиационных аварий и выбрать наиболее эффективные меры по преодолению их негативного влияния на окружающую среду, оптимизировать защитные меры с целью сохранения благоприятной окружающей среды и обеспечению приемлемого уровня радиационного экологического риска. Результаты оценки риска от радиоактивного загрязнения окружающей среды важны при разработке и принятии решения о необходимости проведения природоохранных мероприятий.

 

 

Г.В. Лаврентьева, доктор биологических наук, доцент,
Заведующая кафедрой «Биотехнические системы и технологии»
Калужского филиала Московского государственного технического университета
им. Н.Э. Баумана (национального исследовательского университета)
(КФ МГТУ им. Н.Э. Баумана)

 

Б.И. Сынзыныс, доктор биологических наук,
профессор, профессор Отделения ядерной физики и технологий
Обнинского института атомной энергетики – филиала
Национального исследовательского ядерного
университета «МИФИ» (ИАТЭ НИЯУ МИФИ)

 

 

 PDF (RUS) Полная версия статьи

 

 

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Том 68. № 3

DOI: 10.33266/1024-6177-2023-68-3-80-84

А.Н. Котеров¹, Л.Н. Ушенкова¹, А.А. Вайнсон²

РАБОТНИКИ ЯДЕРНОЙ ИНДУСТРИИ – К ВОПРОСУ ОБ УНИФИКАЦИИ РУССКОЯЗЫЧНОЙ ТЕРМИНОЛОГИИ
(КРАТКОЕ СООБЩЕНИЕ)

¹ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

² Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва

 Контактное лицо: Алексей Николаевич Котеров, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

РЕФЕРАТ

Рассмотрен вопрос терминологии при поиске источников для аналитических и синтетических исследований эффектов у работников ядерной индустрии (ядерный топливный цикл для производства компонентов ядерного оружия и топлива для энергетических или транспортных установок). Отмечается, что если англоязычных наименований данной профессиональной группы относительно мало (обнаружено всего четыре) с абсолютным превалированием термина ‘nuclear workers’, то для русскоязычных источников имеется широкое разнообразие наименований (различные сочетания с «атомная» и «ядерная» «индустрия» либо «промышленность» и пр.) без намека на специфичность. Сделан вывод, что в русскоязычной литературе наиболее уместно использовать термин «работники ядерной индустрии», с учетом того, что название «ядерная индустрии» является официальным.

Ключевые слова: работники ядерной индустрии, терминология

Для цитирования: Котеров А.Н., Ушенкова Л.Н., Вайнсон А.А. Работники ядерной индустрии – к вопросу об унификации русскоязычной терминологии (краткое сообщение) // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Т. 68. № 3.

С. 80–84. DOI:10.33266/1024-6177-2023-68-3-80-84

 

Список литературы

1. Котеров А.Н., Ушенкова Л.Н., Калинина М.В., Бирюков А.П. Краткий обзор мировых исследований лучевых и нелучевых эффектов у работников ядерной индустрии // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности (Гомель). 2020. № 1. С. 17–31. 

2. Котеров А.Н., Ушенкова Л.Н., Калинина М.В., Бирюков А.П. Сравнение риска смертности от солидных раков после радиационных инцидентов и профессионального облучения // Медицина труда и промышленная экология. 2021. Т.61, № 9. С. 580–587. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-9-580-587. 

3. Котеров А.Н., Туков А.Р., Ушенкова Л.Н., Калинина М.В., Бирюков А.П. Средняя накопленная доза облучения для работников мировой ядерной индустрии: малые дозы, малые эффекты. Сравнение с дозами для медицинских радиологов // Радиационная биология. Радиоэкология. 2022. Т.62, № 3 C. 227–239. https://doi.org/10.31857/S0869803122030043.  

4. Бекман И.Н. Ядерная индустрия: Курс лекций. М.: Изд-во МГУ, 2005. 867 с. 

5. Новиков Г.А. Размышления о разработке концепции и структуры проекта закона, регулирующего отношения в области деятельности ядерного оружейного комплекса по использованию ядерной энергии в оборонных целях. Электронный ресурс: http://www.proatom.ru/modules.php?name=News&file=article&sid=4683 (Дата обращения 30.12.2022). 

6. Wing S. Basics of Radiation Epidemiology // Radiation Health. Effects. Ed. Burdman G.M., Kaplan L. Seattle: Hanford Health Information Network, 1994. URL: http://www.geocities.ws/irradiated45rems/7page6.html (Date of Access: 30.12.2022).

7. Boice J.D.Jr. Ionizing Radiation // Schottenfeld and Fraumeni Cancer Epidemiology and Prevention. Ed. Schottenfeld D., Fraumeni J.F. New York: Oxford University Press, 2006. P. 259–293.

8. Boice J.D.Jr. Lauriston S. Taylor Lecture: Radiation Epidemiology – the Golden Age and Future Challenges // Health Phys. 2011. V.100, No. 1. P. 59–76. doi: 10.1097/HP.0b013e3181f9797d.

9. Boice J.D., Held K.D., Shore R.E. Radiation Epidemiology and Health Effects Following Low-Level Radiation Exposure // J. Radiol. Prot. 2019. V.39, No. 4. P. S14–27. https://doi.org/10.1088/1361-6498/ab2f3d.

10. Zeeb H., Merzenich H., Wicke H., Blettner M. Radiation Epidemiology // Schottenfeld and Fraumeni Cancer Epidemiology and Prevention / Ed. Thun M.J., et al. New York: Oxford University Press, 2018. P. 2003–2037.

11. Berrington de Gonzalez A., Bouville A., Rajaraman P., Schubauer-Berigan M. Ionizing Radiation // Schottenfeld and Fraumeni Cancer Epidemiology and Prevention. Ed. Thun M.J., Linet M.S., Cerhan J.R., Haiman C., Schottenfeld D. New York: Oxford University Press, 2018. P. 227–248.

12. The Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health / Ed. WONUC. Elsevier Science B.V., 2000. 560 p.

13. URL: https://www.industriall-union.org/who-we-are (Date of Access: 30.12.2022).

14. ICRP Publication 118. ICRP Statement on Tissue Reactions and Early and Late Effects of Radiation in Normal Tissues and Organs – Threshold Doses for Tissue Reactions in a Radiation Protection Context // Annals of the ICRP. Ed. / Clement C.H. Amsterdam – New York: Elsevier, 2012. 325 p.

15. National Research Council, Division on Earth and Life Studies, Board on Radiation Effects Research, Committee to Assess Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII. Phase 2. National Academies Press, 2006. 422 p.

16. NCRP. Commentary No 27. Implications of Recent Epidemiologic Studies for the Linear-Nonthreshold Model and Radiation Protection. National Council on Radiation Protection and Measurements: Bethesda, MD, 2018. 2 p.

17. IAEA 2018. Industrial Safety Guidelines for Nuclear Facilities. Nuclear Energy Series. No. NP-T-3.3. Vienna: International Atomic Energy Agency, 2018. 261 p.

18. UNSCEAR 1962. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex G. Medical, Occupational and Other Exposures. United Nations. New York, 1962. P. 375–413.

19. UNSCEAR 1972. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. V.I. Level. Annex C. Doses from Occupational Exposure. United Nations. New York, 1972. P. 173–186.

20. UNSCEAR 1977. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex E. Doses from Occupational Exposure. United Nations. New York, 1977. P. 223–300.

21. UNSCEAR 1982. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex H. Occupational Exposure. United Nations. New York, 1982. P. 371–423.

22. UNSCEAR 1993. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex D. Occupational radiation exposure. United Nations. New York, 1993. P. 375–549.

23. UNSCEAR 2000. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. V.I. Annex D. Occupational radiation exposure. United Nations. New York, 2000. P. 497–654.

24. UNSCEAR 2008. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. V. I. Annex B. Exposures of the Public and Workers from Various Sources of Radiation. United Nations. New York, 2010. P. 221–463.

25. UNSCEAR 2017. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Exposures of Workers to Ionizing Radiation. Draft A/AC.82/R.725. 17 April 2017. Technical Report. United Nations, 2017. 26 p.

26. UNSCEAR 2019. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Evaluation of Occupational Exposures to Ionizing Radiation. Draft A/AC.82/R.735. 29 April 2019. Technical Report. United Nations, 2019. 154 p.

27. Ashmore J.P., Krewski D., Zielinski J.M., Jiang H., Semenciw R., Band P.R. First Analysis of Mortality and Occupational Radiation Exposure Based on the National Dose Registry of Canada // Am. J. Epidemiol. 1998. V.148, No. 6. P. 564–574. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a009682.

28. Cardis E., Vrijheid M., Blettner M., Gilbert E., Hakama M., Hill C., et al. The 15-Country Collaborative Study of Cancer Risk among Radiation Workers in the Nuclear Industry: Estimates of Radiation-Related Cancer Risk // Radiat. Res. 2007. V.167, No. 4. P. 396–416. https://doi.org/10.1667/RR0553.1.

29. Roman E., Doyle P., Maconochie N., Davies G., Smith P.G., Beral V. Cancer in Children of Nuclear Industry Employees: Report on Children Aged Under 25 Years from Nuclear Industry Family Study // Brit. Med. J. 1999. V.318, No. 7196. P. 1443–1450. https://doi.org/10.1136/bmj.318.7196.1443.

30. IARC 1994. IARC Study Group on Cancer Risks among Nuclear Industry Workers. Direct Estimates of Cancer Mortality Due to Low Doses of Ionising Radiation: an International Study. IARC Study Group on Cancer Risk among Nuclear Industry Workers // Lancet. 1994. V.344, No. 8929. P. 1039–1043. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(94)91706-X.

31. Breuer F., Strambi E. Evaluation and Rational Recording of Irradiation Doses of Nuclear Workers // Minerva Fisiconucl. 1966. V.10, No. 2. P. 165–170 (In Italian.).

32. URL: https://www.iaea.org/sites/default/files/vol40_no2_russian_ru.pdf (Date of Access: 30.12.2022).

33. Ядерная индустрия России: сб. статей / Под ред. Петросьянца А.М., Щегельского А.В., Круглова А.К. и др. М.: Энергоатомиздат, 2000. 1040 с. 

34. Электронный ресурс: https://www.atomic-energy.ru/RPRAEP (Дата обращения 30.12.2022). 

35. Азизова Т.В., Брагин Е.В., Хамада Н., Банникова М.В. Оценка риска заболеваемости старческой катарактой в когорте работников предприятия атомной промышленности ПО «Маяк» // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2018. Т.63, № 4. С. 15–21. https://doi.org/10.12737/article-5b83b0430902e8.35861647.  

36. Тахауов Р.М., Исубакова Д.С., Брониковская Е.В., Цымбал О.С., Халюзова М.В., Тахауова Л.Р. и др. Банк биологического материала Северского биофизического научного центра // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020. Т.65, № 2. С. 21–26. https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-2-21-26. 

37. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Агапов А.М., Горский А.И., Кайдалов О.В., Максютов М.А. и др. Возможный дозовый порог при формировании группы потенциального риска среди персонала атомной отрасли // Радиация и риск. 2005.
№ Спецвыпуск 1. С. 4–16. 

38. Гуськова А.К. Соотношение клинических эффектов с пространственно-временным распределением дозы у персонала атомной отрасли // Медицина экстремальных ситуаций. 2011. № 3. С. 5–11. 

39. Туков А.Р., Шафранский И.Л., Прохорова О.Н., Зиятдинов М.Н. Риск развития радиационной катаракты у работников атомной промышленности – участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС // Радиация и риск. 2019. Т.28, № 1. С. 37–46. https://doi.org/10.21870/0131-3878-2019-28-1-37-46.

 

 PDF (RUS) Полная версия статьи

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила: 20.01.2022. Принята к публикации: 25.02.2023.

 

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Том 68. № 2

DOI: 10.33266/1024-6177-2023-68-2-5-10

Л. Алхаддад^1,2, А.Н. Осипов^1,3, С.В. Леонов^1,4

РАДИАЦИОННО-ИНДУЦИРОВАННОЕ
ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

¹Московский физико-технический институт (Национальный исследовательский университет), Московская облаcть, Долгопрудный

²Университет Дамаска, Дамаск, Сирия

³Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

⁴Институт биофизики клетки РАН, Московская область, Пущино

Контактное лицо: Андреян Николаевич Осипов, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Факторы и механизмы секреторного фенотипа опухолевых клеток, ассоциированного со старением

Морфологические и транскрипционные сигнатуры секреторного фенотипа опухолевых клеток, ассоциированного со старением

Радиационно-индуцированные сигнальные пути, ассоциированные с преждевременным старением

Заключение

Ключевые слова: ионизирующее излучение, преждевременное старение, стресс, опухолевые клетки

Для цитирования: Алхаддад Л., Осипов А.Н., Леонов С.В. Радиационно-индуцированное преждевременное старение опухолевых клеток // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023. Т. 68. № 2. С. 5–10. DOI: 10.33266/1024-6177-2023-68-2-5-10

 

Список литературы

1. Roninson I.B. Tumor Cell Senescence in Cancer Treatment. Cancer Research. 2003;63;11:2705-2715. 

2. Olovnikov A.M. [Principle of Marginotomy in Template Synthesis of Polynucleotides]. Doklady Akademii Nauk SSSR. 1971;201;6:1496-1499. 

3. Serrano M., Lin A.W., McCurrach M.E., Beach D., Lowe S.W. Oncogenic Ras Provokes Premature Cell Senescence Associated with Accumulation of p53 and p16INK4a. Cell. 1997;88;5:593-602. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81902-9.

4. Fridlyanskaya I., Alekseenko L., Nikolsky N. Senescence as a General Cellular Response to Stress: A Mini-Review. Experimental Gerontology. 2015;72:124-128. doi: 10.1016/j.exger.2015.09.021.

5. Suzuki M., Boothman D.A. Stress-Induced Premature Senescence (SIPS)--Influence of SIPS on Radiotherapy. Journal of Radiation Research. 2008;49;2:105-112. doi: 10.1269/jrr.07081.

6. Aliper A.M., Bozdaganyan M.E., Orekhov P.S., Zhavoronkov A., Osipov A.N. Replicative and Radiation-Induced Aging: a Comparison of Gene Expression Profiles. Aging (Albany NY). 2019;11;8:2378-2387. doi: 10.18632/aging.101921.

7. Crompton N.E. Telomeres, Senescence and Cellular Radiation Response. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS. 1997;53;7:568-575. doi: 10.1007/s000180050073.

8. Sabbatinelli J., Prattichizzo F., Olivieri F., Procopio A.D., Rippo M.R., Giuliani A. Where Metabolism Meets Senescence: Focus on Endothelial Cells. Frontiers in Physiology. 2019;10:1523. doi: 10.3389/fphys.2019.01523.

9. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F., Sun Y., Munoz D.P., Goldstein J., et al. Senescence-Associated Secretory Phenotypes Reveal Cell-Nonautonomous Functions of Oncogenic RAS and the p53 Tumor Suppressor. PLoS Biology. 2008;6;12:2853-2868. doi: 10.1371/journal.pbio.0060301.

10. Byun H.O., Lee Y.K., Kim J.M., Yoon G. From Cell Senescence to Age-Related Diseases: Differential Mechanisms of Action of Senescence-Associated Secretory Phenotypes. BMB Reports. 2015;48;10:549-558. doi: 10.5483/bmbrep.2015.48.10.122.

11. Kuilman T., Michaloglou C., Vredeveld L.C., Douma S., van Doorn R., Desmet C.J., et al. Oncogene-Induced Senescence Relayed by an Interleukin-Dependent Inflammatory Network. Cell. 2008;133;6:1019-31. doi: 10.1016/j.cell.2008.03.039.

12. Acosta J.C., O’Loghlen A., Banito A., Guijarro M.V., Augert A., Raguz S., et al. Chemokine Signaling Via the CXCR2 Receptor Reinforces Senescence. Cell. 2008;133;6:1006-1018. doi: 10.1016/j.cell.2008.03.038.

13. Hornebeck W., Maquart F.X. Proteolyzed Matrix as a Template for the Regulation of Tumor Progression. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2003;57;5-6:223-230. doi: 10.1016/s0753-3322(03)00049-0.

14. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H. Tissue Inhibitors of Metalloproteinases: Evolution, Structure and Function. Biochimica et Biophysica Acta. 2000;1477;1-2:267-283. doi: 10.1016/s0167-4838(99)00279-4.

15. Coppe J.P., Desprez P.Y., Krtolica A., Campisi J. The Senescence-Associated Secretory Phenotype: the Dark Side of Tumor Suppression. Annual Review of Pathology. 2010;5:99-118. doi: 10.1146/annurev-pathol-121808-102144.

16. d’Adda di Fagagna F., Reaper P.M., Clay-Farrace L., Fiegler H., Carr P., Von Zglinicki T., et al. A DNA Damage Checkpoint Response in Telomere-Initiated Senescence. Nature. 2003;426;6963:194-198. doi: 10.1038/nature02118.

17. Mikula-Pietrasik J., Niklas A., Uruski P., Tykarski A., Ksiazek K. Mechanisms and Significance of Therapy-Induced and Spontaneous Senescence of Cancer Cells. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS. 2020;77;2:213-229. doi: 10.1007/s00018-019-03261-8.

18. Coppe J.P., Kauser K., Campisi J., Beausejour C.M. Secretion of Vascular Endothelial Growth Factor by Primary Human Fibroblasts at Senescence. The Journal of Biological Chemistry. 2006;281;40:29568-2956874. doi: 10.1074/jbc.M603307200.

19. Taddei M.L., Cavallini L., Comito G., Giannoni E., Folini M., Marini A., et al. Senescent Stroma Promotes Prostate Cancer Progression: the Role of miR-210. Molecular Oncology. 2014;8;8:1729-1746. doi: 10.1016/j.molonc.2014.07.009.

20. Kuo P.L., Shen K.H., Hung S.H., Hsu Y.L. CXCL1/GROalpha Increases Cell Migration and Invasion of Prostate Cancer by Decreasing Fibulin-1 Expression Through NF-kappaB/HDAC1 Epigenetic Regulation. Carcinogenesis. 2012;33;12:2477-87. doi: 10.1093/carcin/bgs299.

21 Rodier F., Coppe J.P., Patil C.K., Hoeijmakers W.A., Munoz D.P., Raza S.R., et al. Persistent DNA damage Signalling Triggers Senescence-Associated Inflammatory Cytokine Secretion. Nature Cell Biology. 2009;11;8:973-979. doi: 10.1038/ncb1909.

22. Pazolli E., Alspach E., Milczarek A., Prior J., Piwnica-Worms D., Stewart S.A. Chromatin Remodeling Underlies the Senescence-Associated Secretory Phenotype of Tumor Stromal Fibroblasts that Supports Cancer Progression. Cancer Research. 2012;72;9:2251-2261. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3386.

23. Castillo V., Valenzuela R., Huidobro C., Contreras H.R., Castellon E.A. Functional Characteristics of Cancer Stem Cells and Their Role in Drug Resistance of Prostate Cancer. International Journal of Oncology. 2014;45;3:985-994. doi:
10.3892/ijo.2014.2529.

24. Laberge R.M., Sun Y., Orjalo A.V., Patil C.K., Freund A., Zhou L., et al. MTOR Regulates the Pro-Tumorigenic Senescence-Associated Secretory Phenotype by Promoting IL1A Translation. Nature Cell Biology. 2015;17;8:1049-1061. doi: 10.1038/ncb3195.

25. Herranz N., Gallage S., Mellone M., Wuestefeld T., Klotz S., Hanley C.J., et al. mTOR Regulates MAPKAPK2 Translation to Control the Senescence-Associated Secretory Phenotype. Nature Cell Biology. 2015;17;9:1205-1217. doi: 10.1038/ncb3225.

26. Narita M., Young A.R., Arakawa S., Samarajiwa S.A., Nakashima T., Yoshida S., et al. Spatial Coupling of mTOR and Autophagy Augments Secretory Phenotypes. Science. 2011;332;6032:966-970. doi: 10.1126/science.1205407.

27. Chien Y., Scuoppo C., Wang X., Fang X., Balgley B., Bolden J.E., et al. Control of the Senescence-Associated Secretory Phenotype by NF-kappaB Promotes Senescence and Enhances Chemosensitivity. Genes & Development. 2011;25;20:2125-2136. doi: 10.1101/gad.17276711.

28. Wiley C.D., Velarde M.C., Lecot P., Liu S., Sarnoski E.A., Freund A., et al. Mitochondrial Dysfunction Induces Senescence with a Distinct Secretory Phenotype. Cell Metabolism. 2016;23;2:303-314. doi: 10.1016/j.cmet.2015.11.011.

29. Ksiazek K., Korybalska K., Jorres A., Witowski J. Accelerated Senescence of Human Peritoneal Mesothelial Cells Exposed to High Glucose: the Role of TGF-beta1. Laboratory Investigation; a Journal of Technical Methods and Pathology. 2007;87;4:345-356. doi: 10.1038/labinvest.3700519.

30. Chondrogianni N., Stratford F.L., Trougakos I.P., Friguet B., Rivett A.J., Gonos E.S. Central Role of the Proteasome in Senescence and Survival of Human Fibroblasts: Induction of a Senescence-Like Phenotype Upon Its Inhibition and Resistance to Stress Upon Its Activation. The Journal of Biological Chemistry. 2003;278;30:28026-28037. doi: 10.1074/jbc.M301048200.

31. Keyes W.M., Wu Y., Vogel H., Guo X., Lowe S.W., Mills A.A. p63 Deficiency Activates a Program of Cellular Senescence and Leads to Accelerated Aging. Genes & Development. 2005;19;17:1986-1999. doi: 10.1101/gad.342305.

32. Stein G.H., Drullinger L.F., Soulard A., Dulic V. Differential Roles for Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors p21 and p16 in the Mechanisms of Senescence and Differentiation in Human Fibroblasts. Mol. Cell. Biol. 1999;19;3:2109-2117. doi: 10.1128/MCB.19.3.2109.

33. Macip S., Igarashi M., Fang L., Chen A., Pan Z.Q., Lee S.W., et al. Inhibition of p21-Mediated ROS Accumulation Can Rescue p21-Induced Senescence. EMBO J. 2002;21;9:2180-2188. doi: 10.1093/emboj/21.9.2180.

34. Bae G.U., Seo D.W., Kwon H.K., Lee H.Y., Hong S., Lee Z.W., et al. Hydrogen Peroxide Activates p70(S6k) Signaling Pathway. The Journal of Biological Chemistry. 1999;274;46:32596-32602. doi: 10.1074/jbc.274.46.32596.

35. Radisavljevic Z.M., Gonzalez-Flecha B. TOR Kinase and Ran Are Downstream from PI3K/Akt in H2O2-Induced Mitosis. Journal of Cellular Biochemistry. 2004;91;6:1293-1300. doi: 10.1002/jcb.20037.

36. Krouwer V.J., Hekking L.H., Langelaar-Makkinje M., Regan-Klapisz E., Post J.A. Endothelial Cell Senescence is Associated with Disrupted Cell-Cell Junctions and Increased Monolayer Permeability. Vascular Cell. 2012;4;1:12. doi: 10.1186/2045-824X-4-12.

37. Ksiazek K., Piatek K., Witowski J. Impaired Response to Oxidative Stress in Senescent Cells May Lead to Accumulation of DNA Damage in Mesothelial Cells from Aged Donors. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008;373;2:335-339. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.06.026.

38. Sidler C., Kovalchuk O., Kovalchuk I. Epigenetic Regulation of Cellular Senescence and Aging. Frontiers in Genetics. 2017;8:138. doi: 10.3389/fgene.2017.00138.

39. Calio A., Zamo A., Ponzoni M., Zanolin M.E., Ferreri A.J., Pedron S., et al. Cellular Senescence Markers p16INK4a and p21CIP1/WAF Are Predictors of Hodgkin Lymphoma Outcome. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015;21;22:5164-5172. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0508.

40. Gorgoulis V., Adams P.D., Alimonti A., Bennett D.C., Bischof O., Bishop C., et al. Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell. 2019;179;4:813-827. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.005.

41. Evangelou K., Lougiakis N., Rizou S.V., Kotsinas A., Kletsas D., Munoz-Espin D., et al. Robust, Universal Biomarker Assay to Detect Senescent Cells in Biological Specimens. Aging Cell. 2017;16;1:192-197. doi: 10.1111/acel.12545.

42. Hansel C., Jendrossek V., Klein D. Cellular Senescence in the Lung: The Central Role of Senescent Epithelial Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21;9. doi: 10.3390/ijms21093279.

43. Gire V., Roux P., Wynford-Thomas D., Brondello J.M., Dulic V. DNA Damage Checkpoint Kinase Chk2 Triggers Replicative Senescence. The EMBO Journal. 2004;23;13:2554-2563. doi: 10.1038/sj.emboj.7600259.

44. Naka K., Tachibana A., Ikeda K., Motoyama N. Stress-Induced Premature Senescence in hTERT-Expressing Ataxia Telangiectasia Fibroblasts. The Journal of Biological Chemistry. 2004;279;3:2030-2037. doi: 10.1074/jbc.M309457200.

45. Sikora E., Czarnecka-Herok J., Bojko A., Sunderland P. Therapy-Induced Polyploidization and Senescence: Coincidence or Interconnection? Seminars in Cancer Biology. 2022;81:83-95. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.11.015.

46. Wang Q., Wu P.C., Dong D.Z., Ivanova I., Chu E., Zeliadt S., et al. Polyploidy Road to Therapy-Induced Cellular Senescence and Escape. International Journal of Cancer. 2013;132;7:1505-1515. doi: 10.1002/ijc.27810.

47. Leong W.F., Chau J.F., Li B. p53 Deficiency Leads to Compensatory Up-Regulation of p16INK4a. Molecular Cancer Research: MCR. 2009;7;3:354-360. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0373.

48. Han Z., Wei W., Dunaway S., Darnowski J.W., Calabresi P., Sedivy J., et al. Role of p21 in Apoptosis and Senescence of Human Colon Cancer Cells Treated with Camptothecin. The Journal of Biological Chemistry. 2002;277;19:17154-17160. doi: 10.1074/jbc.M112401200.

49. Alani R.M., Young A.Z., Shifflett C.B. Id1 Regulation of Cellular Senescence Through Transcriptional Repression of p16/Ink4a. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001;98;14:7812-7816. doi: 10.1073/pnas.141235398.

50. Liu D., Hornsby P.J. Senescent Human Fibroblasts Increase the Early Growth of Xenograft Tumors Via Matrix Metalloproteinase Secretion. Cancer Research. 2007;67;7:3117-3126. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3452.

51. Mikula-Pietrasik J., Sosinska P., Maksin K., Kucinska M.G., Piotrowska H., Murias M., et al. Colorectal Cancer-Promoting Activity of the Senescent Peritoneal Mesothelium. Oncotarget. 2015;6;30:29178-29195. doi: 10.18632/oncotarget.4932.

52. Wang T., Notta F., Navab R., Joseph J., Ibrahimov E., Xu J., et al. Senescent Carcinoma-Associated Fibroblasts Upregulate IL8 to Enhance Prometastatic Phenotypes. Molecular Cancer Research: MCR. 2017;15;1:3-14. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0192.

53. Mikula-Pietrasik J., Sosinska P., Naumowicz E., Maksin K., Piotrowska H., Wozniak A., et al. Senescent Peritoneal Mesothelium Induces a Pro-Angiogenic Phenotype in Ovarian Cancer Cells in Vitro and in a Mouse Xenograft Model in Vivo. Clinical & Experimental Metastasis. 2016;33;1:15-27. doi: 10.1007/s10585-015-9753-y.

54. Ruhland M.K., Loza A.J., Capietto A.H., Luo X., Knolhoff B.L., Flanagan K.C., et al. Stromal Senescence Establishes an Immunosuppressive Microenvironment that Drives Tumorigenesis. Nature Communications. 2016;7:11762. doi: 10.1038/ncomms11762.

55. Rovillain E., Mansfield L., Caetano C., Alvarez-Fernandez M., Caballero O.L., Medema R.H., et al. Activation of Nuclear Factor-Kappa B Signalling Promotes Cellular Senescence. Oncogene. 2011;30;20:2356-2366. doi: 10.1038/onc.2010.611.

56. Mirzayans R., Andrais B., Kumar P., Murray D. Significance of Wild-Type p53 Signaling in Suppressing Apoptosis in Response to Chemical Genotoxic Agents: Impact on Chemotherapy Outcome. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18;5. doi: 10.3390/ijms18050928.

57. Schmitt C.A. Cellular Senescence and Cancer Treatment. Biochimica et Biophysica Acta. 2007;1775;1:5-20. doi: 10.1016/j.bbcan.2006.08.005.

58. Бородкина А., Дерябин П., Грюкова А., Никольский Н. “Социальная жизнь” стареющих клеток: что такое SASP и зачем его изучать? // Acta Naturae. 2018. Т.10, № 1. С. 4-15. [Borodkina A., Deryabin P., Gryukova A., Nikolskiy N.»Social Life» of Senescent Cells: what Is SASP and why Study It? Acta Naturae. 2018;10;1:4-15 (In Russ.)].

59. Yahyapour R., Salajegheh A., Safari A., Amini P., Rezaeyan A.., Amraee A, et al. Radiation-Induced Non-Targeted Effect and Carcinogenesis; Implications in Clinical Radiotherapy. Journal of Biomedical Physics & Engineering. 2018;8;4:435-446. 

60. Luo H., Yount C., Lang H., Yang A., Riemer E.C., Lyons K., et al. Activation of p53 with Nutlin-3a Radiosensitizes Lung Cancer Cells Via Enhancing Radiation-Induced Premature Senescence. Lung Cancer. 2013;81;2:167-173. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.04.017.

61. He X., Yang A., McDonald D.G., Riemer E.C., Vanek K.N., Schulte B.A., et al. MiR-34a Modulates Ionizing Radiation-Induced Senescence In Lung Cancer Cells. Oncotarget. 2017;8;41:69797-69807. doi: 10.18632/oncotarget.19267.

62. Mirzayans R., Scott A., Cameron M., Murray D. Induction of Accelerated Senescence by Gamma Radiation In Human Solid Tumor-Derived Cell Lines Expressing Wild-Type TP53. Radiation Research. 2005;163;1:53-62. doi: 10.1667/rr3280.

63. Mirzayans R., Andrais B., Scott A., Wang Y.W., Kumar P., Murray D. Multinucleated Giant Cancer Cells Produced in Response to Ionizing Radiation Retain Viability and Replicate Their Genome. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18;2. doi: 10.3390/ijms18020360.

64. Liao E.C., Hsu Y.T., Chuah Q.Y., Lee Y.J., Hu J.Y., Huang T.C., et al. Radiation Induces Senescence and a Bystander Effect Through Metabolic Alterations. Cell Death & Disease. 2014;5:e1255. doi: 10.1038/cddis.2014.220.

65. Xu J., Patel N.H., Saleh T., Cudjoe E.K., Jr., Alotaibi M., Wu Y., et al. Differential Radiation Sensitivity in p53 Wild-Type and p53-Deficient Tumor Cells Associated with Senescence but not Apoptosis or (Nonprotective) Autophagy. Radiation Research. 2018;190;5:538-557. doi: 10.1667/RR15099.1.

66. Jallepalli P.V., Waizenegger I.C., Bunz F., Langer S., Speicher M.R., Peters J.M., et al. Securin is Required for Chromosomal Stability in Human Cells. Cell. 2001;105;4:445-457. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00340-3.

67. Tfelt-Hansen J., Kanuparthi D., Chattopadhyay N. The Emerging Role of Pituitary Tumor Transforming Gene in Tumorigenesis. Clinical Medicine & Research. 2006;4;2:130-137. doi: 10.3121/cmr.4.2.130.

68. Jeon H.Y., Kim J.K., Ham S.W., Oh S.Y., Kim J., Park J.B., et al. Irradiation Induces Glioblastoma Cell Senescence and Senescence-Associated Secretory Phenotype. Tumour Biology : the Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Me-
dicine. 2016;37;5:5857-5867. doi: 10.1007/s13277-015-4439-2.

69. Lee J.J., Kim B.C., Park M.J., Lee Y.S., Kim Y.N., Lee B.L., et al. PTEN Status Switches Cell Fate between Premature Senescence and Apoptosis in Glioma Exposed to Ionizing Radiation. Cell Death and Differentiation. 2011;18;4:666-677. doi: 10.1038/cdd.2010.139.``

 

 PDF (RUS) Полная версия статьи

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ №. 20-34-90035.

Участие авторов. Л. Алхаддад – сбор и анализ литературного материала, написание текста. А.Н. Осипов и С.В. Леонов – разработка концепции и научное редактирование.

Поступила: 20.11.2022. Принята к публикации: 25.01.2023.