Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Том 71. № 5

DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-13-19

Д.В. Фомина^{1, 3}, А.В. Точиленко^{1, 3}, Т.П. Калинин³, Р.М. Саримов⁴, Е.О. Левинтас³, А.С. Кузьмина³, С.И. Шубина³, С.А. Абдуллаев^{1, 2, 3}

ОЦЕНКА «ЭФФЕКТА СВИДЕТЕЛЯ» ПРИ ВВЕДЕНИИ МЫШАМ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК, ОБЛУЧЕННОЙ РЕНТГЕНОВСКИМ ИЗЛУЧЕНИЕМ ИЛИ ОБРАБОТАННОЙ ПЕРЕКИСЬЮ ВОДОРОДА

¹ Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Москва

² Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино

³ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

⁴ Институт общей физики им. А.М. Прохорова РАН, Москва

Контактное лицо:  Серажутдин Абдуллаевич Абдуллаев, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

РЕФЕРАТ

Цель: Оценить возможность проявления «эффекта свидетеля» при введении необлученным мышам митохондриальной ДНК, облученной рентгеновским излучением или обработанной перекисью водорода.

Материал и методы: В работе использовались самцы мышей линии Balb/c 2-х месячного возраста. Митохондриальная ДНК (мтДНК) вводилась мышам внутрибрюшинно в физиологическом растворе (в количестве 20 мг/мышь) – интактная, облученная в дозе 5 Гр, а также обработанная перекисью водорода. МтДНК выделялась из митохондрий печени мышей. Для очистки полученной мтДНК от фрагментов ядерной ДНК (яДНК) митохондрии обрабатывались нуклеазой. Животных умерщвляли через 1, 3, 7, 14, 21, 30 сут после инъекции мтДНК. Далее определялись следующие параметры: копийность мтДНК в клетках тканей, уровень экспрессии митохондриальных генов, уровень повреждения внутриклеточной мтДНК, относительное количество мутантных копий мтДНК, уровень микроядер в клетках. Для анализа этих параметров использовались головной мозг, сердце, печень, селезенка. Определение уровня микроядер проводили в клетках костного мозга.

Результаты: Показано, что введение мышам внеклеточной митохондриальной ДНК в интактной форме, облученной в дозе 5 Гр и обработанной перекисью водорода, приводило к общему характеру изменений. С момента инъекции в тканях головного мозга и сердца происходило снижение количества копий мтДНК примерно в 2‒3 раза. В клетках печени и селезенки количество копий мтДНК увеличивалось на протяжении 24 часов примерно в 3 раза, через 72 ч число копий мтДНК снижалось к контрольному уровню. В клетках головного мозга и сердца количество транскриптов гена ATP6 увеличивалось вплоть до 72 ч с момента инъекции. Через 72 ч относительное количество транскриптов гена ATP6 в тканях головного мозга и сердца превышало в 10 и 12 раз соответственно. Затем наблюдалось снижение этого параметра, причем через 14 сут с момента инъекции мтДНК, количество транскриптов гена ATP6 все еще превышало контрольный уровень в 5 раз. Однако эти изменения нельзя было назвать достоверными из-за большого значения величины стандартного отклонения. В клетках печени и селезенки через 7 сут с момента проведения инъекции мтДНК количество транскриптов гена ATP6 увеличивалось в 3 раза относительно контроля. Изменения параметров повреждения и образования мутаций мтДНК в этих тканях, а также образование микроядер в клетках костного мозга после инъекции мтДНК не отличались достоверно от контрольных значений.

Заключение: Таким образом, исходя из полученных результатов исследований, гипотеза о том, что митохондриальная внеклеточная ДНК может вызывать «эффект свидетеля» на уровне целого организма, не получила подтверждения.

 

Ключевые слова:   мтДНК, эффект свидетеля, окислительный стресс, рентгеновское облучение

Для цитирования: Фомина Д.В., Точиленко А.В., Калинин Т.П., Саримов Р.М., Левинтас Е.О., Кузьмина А.С., Шубина С.И., Абдуллаев С.А. оценка «эффекта свидетеля» при введении мышам митохондриальной днк, облученной рентгеновским излучением или обработанной перекисью водорода // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Т. 71. № 5. С. 13–19. DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-13-19

 

Список литературы

1.Pant G.S., Kamada N. Chromosome Aberrations in Normal Leukocytes Induced by the Plasma of Exposed Individuals. J Med Sci. 1977;26;2-3:149-154.

2.Hollowell J.G., Littlefeld L.G. Chromosome Damage Induced by Plasma of X-Rayed Patients: an Indirect Effect of X-Ray. Proc Soc Exp Biol Med. 1968;129;1:240-244. Doi: 10.3181/00379727-129-33295.

3.Littlefeld L.G., Hollowell Jr J.G., Pool Jr W.H. Chromosomal Aberrations Induced by Plasma from Irradiated Patients: an Indirect Effect of X Radiation. Further Observations and Studies of a Control Population. Radiology. 1969;93;4:879-886. Doi: 10.1148/93.4.879.

4.Marozik P., Mothersill C., Seymour C.B., Mosse I., Melnov S. Bystander Effects Induced by Serum from Survivors of the Chernobyl Accident. Exp Hematol. 2007;35;4;1:55-63. Doi: 10.1016/j.exphem.2007.01.029.

5.Emerit I., Quastel M., Goldsmith J., Merkin L., Levy A., Cernjavski L., et al. Clastogenic Factors in the Plasma of Children Exposed at Chernobyl. Mutat Res. 1997;373;1:47-54. Doi: 10.1016/s0027-5107(96)00187-x.

6.Gemignani F., Ballardin M., Maggiani F., Rossi A.M., Antonelli A., Barale R. Chromosome Aberrations in Lymphocytes and Clastogenic Factors in Plasma Detected in Belarus Children 10 Years after Chernobyl Accident. Mutat Res. 1999;446;2:245-253. Doi: 10.1016/s1383-5718(99)00194-1.

7.Nagasawa H., Little J.B. Induction of Sister Chromatid Exchanges by Extremely Low Doses of Alpha-Particles. Cancer Res. 1992;52;22:6394-6.

8.Ghosh G. Radiation-Induced Bystander Effect and Its Possible Countermeasures. J Cell Signal. 2023;4;1:13-20. Doi: 10.33696/Signaling.4.086.

9.Gilbert A., Payet V., Bernay B., Chartier-Garcia E., Testard I., Candéias S.M., Chevalier F. Label-Free Direct Mass Spectrometry Analysis of the Bystander Effects Induced in Chondrocytes by Chondrosarcoma Cells Irradiated with X-rays and Carbon Ions. Front Biosci (Landmark Ed). 2022;27;9:277. Doi: 10.31083/j.fbl2709277.

10.Vasilyeva I.N. Low-Molecular-Weight DNA in Blood Plasma as an Index of the Influence of Ionizing Radiation. Ann N Y Acad Sci. 2001;945:221-8. Doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03889.x.

11.Cooke M.S., Evans M.D., Dizdaroglu M., Lunec J. Oxidative DNA Damage: Mechanisms, Mutation, and Disease. FASEB J. 2003;17;10:1195-1214. Doi: 10.1096/fj.02-0752rev.

12.Ermakov A.V., Konkova M.S., Kostyuk S.V., Smirnova T.D., Malinovskaya E.M., Efremova L.V., Veiko N.N. An Extracellular DNA Mediated Bystander Effect Produced from Low Dose Irradiated Endothelial Cells. Mutat Res. 2011;712;1-2:1-10. Doi: 10.1016/j.mrfmmm.2011.03.002.

13.Randhawa A.K., Hawn T.R. Toll-Like Receptors: Their Roles in Bacterial Recognition and Respiratory Infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008;6;4:479-495. Doi: 10.1586/14787210.6.4.479.

14.Taanman J.W. The Mitochondrial Genome: Structure, Transcription, Translation and Replication. Biochim Biophys Acta. 1999;1410;2:103-123. Doi: 10.1016/s0005-2728(98)00161-3.

15.Zhang Q., Raoof M., Chen Y., Sumi Y., Sursal T., Junger W., et al. Circulating Mitochondrial DAMPs Cause Inflammatory Responses to Injury. Nature. 2010;464;7285:104-107. Doi: 10.1038/nature08780.

16.Liu Q., Wu J., Zhang X., Li X., Wu X., Zhao Y., Ren J. Circulating Mitochondrial DNA-Triggered Autophagy Dysfunction via STING Underlies Sepsis-Related Acute Lung Injury. Cell Death Dis. 2021;12;7:673. Doi: 10.1038/s41419-021-03961-9.

17.Абдуллаев С.А., Фомина Д.В., Менухов В.О., Душенко М.В., Точиленко А.В., Калинин Т.П., Евдокимовский Э.В. Изменение копийности и экспресии генов мтДНК в различных тканях мышей при локальном облучении головного мозга // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2025. Т.70. №2. С. 16-22 [Abdullayev S.A., Fomina D.V., Menukhov V.O., Dushenko M.V., Tochilenko A.V., Kalinin T.P., Yevdokimovskiy E.V. Changes in the Copy Number and Gene Expression of mtDNA in Various Tissues of Mice Exposed to Local Brain Irradiation. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2025;70;2:16–22 (In Russ.)]. Doi: 10.33266/1024-6177-2025-70-2-16-2218.

18.Abdullaev S., Gubina N., Bulanova T., Gaziev A. Assessment of Nuclear and Mitochondrial DNA, Expression of Mitochondria-Related Genes in Different Brain Regions in Rats after Whole-Body X-Ray Irradiation. Int J Mol Sci. 2020;21;4:1196. Doi: 10.3390/ijms21041196.

19.Abdullaev S.A., Glukhov S.I., Gaziev AI. Radioprotective and Radiomitigative Effects of Melatonin in Tissues with Different Proliferative Activity. Antioxidants. 2021;10:1885. Doi: 10.3390/antiox10121885.

20.Abdullaev S., Bulanova T., Timoshenko G., Gaziev A.I. Increase of mtDNA Number and its Mutant Copies in Rat Brain after Exposure to 150 MeV Protons. Mol. Biol. Reports. 2020;47:4815-4820. Doi: 10.1007/s11033-020-05491-7.

21.Abdullaev S., Minkabirova G., Karmanova E., Bruskov V., Gaziev A. Metformin Prolongs Survival Rate in Mice and Causes Increased Urinary Excretion of Cell-Free DNA in X-Irradiated Rats. Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2018;831:13-18. Doi: 10.1016/j.mrgentox.2018.05.006.

22.Mothersill C., Seymour C. Radiation-Induced Bystander Effects: Past History and Future Directions. Radiat Res. 2001;155;6:759-67. Doi: 10.1667/0033-7587(2001)155[0759:ribeph]2.0.co;2.

23.Nikjoo H., Khvostunov I.K. Biophysical Model of the Radiation-Induced Bystander Effect. Int J Radiat Biol. 2003;79;1:43-52.

24.Nikjoo H., Khvostunov I.K. A Theoretical Approach to the Role and Critical Issues Associated with Bystander Effect in Risk Estimation. Hum Exp Toxicol. 2004;23(2):81=6. Doi: 10.1191/0960327104ht422oa.

25.Azzam E.I., De Toledo S.M., Spitz D.R., Little J.B. Oxidative Metabolism Modulates Signal Transduction and Micronucleus Formation in Bystander Cells from Alpha-Particle-Irradiated Normal Human Fibroblast Cultures. Cancer Res. 2002;62;19:5436-42.

26.Matsumoto H., Hamada N., Takahashi A., Kobayashi Y., Ohnishi T. Vanguards of Paradigm Shift in Radiation Biology: Radiation-Induced Adaptive and Bystander Responses. J Radiat Res. 2007;48;2:97-106. Doi: 10.1269/jrr.06090.

27.Matsumoto H., Tomita M., Otsuka K., Hatashita M., Hamada N. Nitric Oxide is a Key Molecule Serving as a Bridge between Radiation-Induced Bystander and Adaptive Responses. Curr Mol Pharmacol. 2011;4;2:126-34. Doi: 10.2174/1874467211104020126.

28.Morgan W.F. Communicating Non-Targeted Effects of Ionizing Radiation to Achieve Adaptive Homeostasis in Tissues. Curr Mol Pharmacol. 2011;4;2:135-40.

29.Ермаков А.В., Конькова М.С., Костюк С.В., Ершова Е.С., Еголина Н.А., Вейко Н.Н. Фрагменты внеклеточной ДНК из среды культивирования лимфоцитов человека, облученных в малых дозах, запускают развитие окислительного стресса и адаптивного ответа в необлученных лимфоцитах-свидетелях // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. Т.48. №5. С. 553-564 [Yermakov A.V., Kon’kova M.S., Kostyuk S.V., Yershova Ye.S., Yegolina N.A., Veyko N.N. Fragments of Extracellular DNA from the Culture Medium of Human Lymphocytes Irradiated in Low Doses Trigger the Development of Oxidative Stress and an Adaptive Response in Non-Irradiated Bystander Lymphocytes. Radiatsionnaya Biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology. 2008;48;5:553-64 (In Russ.)].

30.Kostyuk S.V., Ermakov A.V., Alekseeva A.Y., Smirnova T.D., Glebova K.V., Efremova L.V., Baranova A., Veiko N.N. Role of Extracellular DNA Oxidative Modification in Radiation Induced Bystander Effects in Human Endotheliocytes. Mutat Res. 2012;729;1-2:52-60. Doi: 10.1016/j.mrfmmm.2011.09.005.

  PDF (RUS) Полная версия статьи

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила: 20.04.2026. Принята к публикации: 25.05.2026.

 

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Том 71. № 5

DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-33-39

Л. Алхаддад¹, С.В. Леонов², А.Н. Осипов^{2, 3}

ОПУХОЛЕВЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И ИХ ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ В НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

¹ Университет Дамаска, Сирия, Дамаск

² Московский физико-технический институт (Национальный исследовательский университет), Долгопрудный

³ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

Контактное лицо:  Андреян Николаевич Осипов, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Опухолевые стволовые клетки и их возможная роль в возникновении и прогрессировании опухолей

Перекрестные взаимодействия между опухолевыми стволовыми клетками и их нишами

Влияние эптителиально-мезенхимального перехода 

Заключение

 

Ключевые слова:   опухолевые стволовые клетки, онкологические заболевания, радиорезистентность, ионизирующие излучение, лучевая терапия

Для цитирования:  Алхаддад Л., Леонов С.В., Осипов А.Н. Опухолевые стволовые клетки и их возможная роль в неэффективности лучевой терапии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Т. 71. № 5. С. 33–39. DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-33-39

 

Список литературы

1.Eyler C.E., Rich J.N. Survival of the Fittest: Cancer Stem Cells in Therapeutic Resistance and Angiogenesis. Journal of Clinical Oncology. 2008;26;17:2839-45. Doi: 10.1200/JCO.2007.15.1829.

2.Fujiwara T., Bandi M., Nitta M., Ivanova E.V., Bronson R.T., Pellman D. Cytokinesis Failure Generating Tetraploids Promotes Tumorigenesis in p53-Null Cells. Nature. 2005;437;7061:1043-7. Doi: 10.1038/nature04217.

3.Замулаева И.А., Матчук О.Н., Селиванова Е.И., Андреев В.Г., Липунов Н.М., Макаренко С.А. и др. Увеличение количества опухолевых стволовых клеток под воздействием редкоионизирующего излучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 2014. Т.54. №3. С. 256-264 [Zamulayeva I.A., Matchuk O.N., Selivanova Ye.I., Andreyev V.G., Lipunov N.M., Makarenko S.A., et al. Increase in the Number of Tumor Stem Cells under the Influence of Rare-Ionizing Radiation. Radiatsionnaya Biologiya. Radioekologiya = Radiation Biology. Radioecology. 2014;54;3:256–64 (In Russ)]. Doi: 10.7868/S0869803114030187.

4.Snijder B., Pelkmans L. Origins of Regulated Cell-to-Cell Variability. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2011;12;2:119-25. Doi: 10.1038/nrm3044.

5.Inda M.M., Bonavia R., Mukasa A., Narita Y., Sah D.W., Vandenberg S., et al. Tumor Heterogeneity is an Active Process Maintained by a Mutant EGFR-Induced Cytokine Circuit in Glioblastoma. Genes & Development. 2010;24;16:1731-45. Doi: 10.1101/gad.1890510.

6.Heppner G.H. Tumor Heterogeneity. Cancer Research. 1984;44;6:2259-65. 

7.McQuerry J.A., Chang J.T., Bowtell D.D.L., Cohen A., Bild A.H. Mechanisms and Clinical Implications of Tumor Heterogeneity and Convergence on Recurrent Phenotypes. Journal of Molecular Medicine. 2017;95;11:1167-78. Doi: 10.1007/s00109-017-1587-4.

8.Visvader J.E. Cells of Origin in Cancer. Nature. 2011;469;7330:314-22. Doi: 10.1038/nature09781.

9.Lim Z.F., Ma P.C. Emerging Insights of Tumor Heterogeneity and Drug Resistance Mechanisms in Lung Cancer Targeted Therapy. Journal of Hematology & Oncology. 2019;12;1:134. Doi: 10.1186/s13045-019-0818-2.

10.Rich J.N. Cancer Stem Cells: Understanding Tumor Hierarchy and Heterogeneity. Medicine. 2016;95;1 Suppl 1:S2-S7. Doi: 10.1097/MD.0000000000004764.

11.Puhr M., Hoefer J., Schafer G., Erb H.H., Oh S.J., Klocker H., et al. Epithelial-to-Mesenchymal Transition Leads to Docetaxel Resistance in Prostate Cancer and is Mediated by Reduced Expression of miR-200c and miR-205. The American Journal of Pathology. 2012;181;6:2188-201. Doi: 10.1016/j.ajpath.2012.08.011.

12.Alhaddad L., Osipov A.N., Leonov S. The Molecular and Cellular Strategies of Glioblastoma and Non-Small-Cell Lung Cancer Cells Conferring Radioresistance. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23;21. Doi: 10.3390/ijms232113577.

13.Eramo A., Lotti F., Sette G., Pilozzi E., Biffoni M., Di Virgilio A., et al. Identification and Expansion of the Tumorigenic Lung Cancer Stem Cell Population. Cell Death and Differentiation. 2008;15;3:504-14. Doi: 10.1038/sj.cdd.4402283.

14.Kendall S.E., Najbauer J., Johnston H.F., Metz M.Z., Li S., Bowers M., et al. Neural Stem Cell Targeting of Glioma is Dependent on Phosphoinositide 3-Kinase Signaling. Stem Cells. 2008;26;6:1575-86. Doi: 10.1634/stemcells.2007-0887.

15.Hamburger A.W., Salmon S.E. Primary Bioassay of Human Tumor Stem Cells. Science. 1977;197;4302:461-3. Doi: 10.1126/science.560061.

16.Han J., Won M., Kim J.H., Jung E., Min K., Jangili P., et al. Cancer Stem Cell-Targeted Bio-Imaging and Chemotherapeutic Perspective. Chemical Society Reviews. 2020;49;22:7856-78. Doi: 10.1039/d0cs00379d.

17.Alkon N., Ivanova A., Frolova E., Chumakov S. Cancer Stem Cells as Therapeutic Targets. Genes and Cells. 2018;13;2:25–34.

18.Clarke M.F., Fuller M. Stem Cells and Cancer: Two Faces of Eve. Cell. 2006;124;6:1111-5. Doi: 10.1016/j.cell.2006.03.011.

19.Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem Cells, Cancer, and Cancer Stem Cells. Nature. 2001;414;6859:105-11. Doi: 10.1038/35102167.

20.Liu Y., Yang M., Luo J., Zhou H. Radiotherapy Targeting Cancer Stem Cells «Awakens» them to Induce Tumour Relapse and Metastasis in Oral Cancer. International Journal of Oral Science. 2020;12;1:19. Doi: 10.1038/s41368-020-00087-0.

21.Chang L., Graham P., Hao J., Ni J., Deng J., Bucci J., et al. Cancer Stem Cells and Signaling Pathways in Radioresistance. Oncotarget. 2016;7;10:11002-17. Doi: 10.18632/oncotarget.6760.

22.Mirantes C., Espinosa I., Ferrer I., Dolcet X., Prat J., Matias-Guiu X. Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Stem Cells in Endometrial Cancer. Human Pathology. 2013;44;10:1973-81. Doi: 10.1016/j.humpath.2013.04.009.

23.Пучинская М.В. Маркеры стволовых опухолевых клеток и их прогностическое значение // Архив патологии. 2016. Т.78. №2. С. 47–54 [Puchinskaya M.V. Cancer Stem Cell Markers and their Prognostic Value. Arkhiv Patologii = Russian Journal of Archive of Patology. 2016;78;2:47-54 (In Russ.)]. Doi: 10.17116/patol201678247-54.

24.Kong Y., Yoshida S., Saito Y., Doi T., Nagatoshi Y., Fukata M., et al. CD34+CD38+CD19+ as Well as CD34+CD38-CD19+ Cells are Leukemia-Initiating Cells with Self-Renewal Capacity in Human B-Precursor ALL. Leukemia. 2008;22;6:1207-13. Doi: 10.1038/leu.2008.83.

25.Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., Bonn V.E., Hawkins C., Squire J., et al. Identification of a Cancer Stem Cell in Human Brain Tumors. Cancer Research. 2003;63;18:5821-8. 

26.Pustovalova M, Blokhina T, Alhaddad L, Chigasova A, Chuprov-Netochin R, Veviorskiy A, et al. CD44+ and CD133+ Non-Small Cell Lung Cancer Cells Exhibit DNA Damage Response Pathways and Dormant Polyploid Giant Cancer Cell Enrichment Relating to Their p53 Status. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23;9. Doi: 10.3390/ijms23094922.

27.Ponti D., Costa A., Zaffaroni N., Pratesi G., Petrangolini G., Coradini D., et al. Isolation and in vitro Propagation of Tumorigenic Breast Cancer Cells with Stem/Progenitor Cell Properties. Cancer Research. 2005;65;13:5506-11. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0626.

28.Pustovalova M., Alhaddad L., Blokhina T., Smetanina N., Chigasova A., Chuprov-Netochin R., et al. The CD44high Subpopulation of Multifraction Irradiation-Surviving NSCLC Cells Exhibits Partial EMT-Program Activation and DNA Damage Response Depending on Their p53 Status. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22;5:2369. Doi: 10.3390/ijms22052369.

29.Collins A.T., Berry P.A., Hyde C., Stower M.J., Maitland N.J. Prospective Identification of Tumorigenic Prostate Cancer Stem Cells. Cancer Research. 2005;65;23:10946-51. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2018.

30.Ricci-Vitiani L., Lombardi D.G., Pilozzi E., Biffoni M., Todaro M., Peschle C., et al. Identification and Expansion of Human Colon-Cancer-Initiating Cells. Nature. 2007;445;7123:111-5. Doi: 10.1038/nature05384.

31.Hirschmann-Jax C., Foster A.E., Wulf G.G., Nuchtern J.G., Jax T.W., Gobel U., et al. A Distinct “Side Population” of Cells with High drug Efflux Capacity in Human Tumor Cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004;101;39:14228-33. Doi: 10.1073/pnas.0400067101.

32.Jiang F., Qiu Q., Khanna A., Todd N.W., Deepak J., Xing L., et al. Aldehyde Dehydrogenase 1 is a Tumor Stem Cell-Associated Marker in Lung Cancer. Molecular Cancer Research. 2009;7;3:330-8. Doi: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0393.

33.Tirino V., Camerlingo R., Franco R., Malanga D., La Rocca A., Viglietto G., et al. The Role of CD133 in the Identification and Characterisation of Tumour-Initiating Cells in Non-Small-Cell Lung Cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2009;36;3:446-53. Doi: 10.1016/j.ejcts.2009.03.063.

34.Huang Z., Cheng L., Guryanova O.A., Wu Q., Bao S. Cancer Stem Cells in Glioblastoma--Molecular Signaling and Therapeutic Targeting. Protein & Cell. 2010;1;7:638-55. Doi: 10.1007/s13238-010-0078-y.

35.Gilbert C.A., Ross A.H. Glioma Stem Cells: Cell Culture, Markers and Targets for New Combination Therapies. Cancer Stem Cells Theories and Practice. Rijeka, IntechOpen, 2011. P. 3-22.

36.Cole M.F., Johnstone S.E., Newman J.J., Kagey M.H., Young R.A. Tcf3 is an Integral Component of the Core Regulatory Circuitry of Embryonic Stem Cells. Genes & Development. 2008;22;6:746-55. Doi: 10.1101/gad.1642408.

37.Hu Q., Zhang L., Wen J., Wang S., Li M., Feng R., et al. The EGF Receptor-Sox2-EGF Receptor Feedback Loop Positively Regulates the self-Renewal of Neural Precursor Cells. Stem Cells. 2010;28;2:279-86. Doi: 10.1002/stem.246.

38.Ikushima H., Todo T., Ino Y., Takahashi M., Miyazawa K., Miyazono K. Autocrine TGF-Beta Signaling Maintains Tumorigenicity of Glioma-Initiating Cells Through SRY-Related HMG-Box Factors. Cell Stem Cell. 2009;5;5:504-14. Doi: 10.1016/j.stem.2009.08.018.

39.Marson A., Foreman R., Chevalier B., Bilodeau S., Kahn M., Young R.A., et al. Wnt Signaling Promotes Reprogramming of Somatic Cells to Pluripotency. Cell Stem Cell. 2008;3;2:132-5. Doi: 10.1016/j.stem.2008.06.019.

40.Po A., Ferretti E., Miele E., De Smaele E., Paganelli A., Canettieri G., et al. Hedgehog Controls Neural Stem Cells through p53-Independent Regulation of Nanog. The EMBO Journal. 2010;29;15:2646-58. Doi: 10.1038/emboj.2010.131.

41.Song I.S., Jeong Y.J., Han J. Mitochondrial Metabolism in Cancer Stem Cells: a Therapeutic Target for Colon Cancer. BMB Reports. 2015;48;10:539-40. Doi: 10.5483/bmbrep.2015.48.10.179.

42.Johannessen T.C., Bjerkvig R., Tysnes B.B. DNA Repair and Cancer Stem-Like Cells--Potential Partners in Glioma drug Resistance? Cancer Treatment Reviews. 2008;34;6:558-67. Doi: 10.1016/j.ctrv.2008.03.125.

43.Al-Hajj M., Becker M.W., Wicha M., Weissman I., Clarke M.F. Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells. Current Opinion in Genetics & Development. 2004;14;1:43-7. Doi: 10.1016/j.gde.2003.11.007.

44.Hemmati H.D., Nakano I., Lazareff J.A., Masterman-Smith M., Geschwind D.H., Bronner-Fraser M., et al. Cancerous Stem Cells Can Arise from Pediatric Brain Tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100;25:15178-83. Doi: 10.1073/pnas.2036535100.

45.Lee S.Y., Jeong E.K., Ju M.K., Jeon H.M., Kim M.Y., Kim C.H., et al. Induction of Metastasis, Cancer Stem Cell Phenotype, and Oncogenic Metabolism in Cancer Cells by Ionizing Radiation. Molecular Cancer. 2017;16;1:10. Doi: 10.1186/s12943-016-0577-4.

46.Никифорова З.Н., Кудрявцев И.А., Арноцкая Н.Е., Брюховецкий И.С., Шевченко В.Е. Опухолевые стволовые клетки мультиформной глиобластомы // Успехи молекулярной онкологии. 2016. Т.3. №2. С. 26–33. [Nikiforova Z.N., Kudryavtsev I.A., Arnotskaya N.Ye., Bryukhovetskiy I.S., Shevchenko V.Ye. Tumor Stem Cells of Glioblastoma Multiforme. Uspekhi Molekulyarnoy Onkologii = Advances in Molecular Oncology. 2016;3;2:26-33 (In Russ.)].

47.Oskarsson T., Batlle E., Massague J. Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell. 2014;14;3:306-21. Doi: 10.1016/j.stem.2014.02.002.

48.Ye J., Wu D., Wu P., Chen Z., Huang J. The Cancer Stem Cell Niche: Cross Talk between Cancer Stem Cells and Their Microenvironment. Tumour Biology. 2014;35;5:3945-51. Doi: 10.1007/s13277-013-1561-x.

49.Plaks V., Kong N., Werb Z. The Cancer Stem Cell Niche: how Essential is the Niche in Regulating Stemness of Tumor Cells? Cell Stem Cell. 2015;16;3:225-38. Doi: 10.1016/j.stem.2015.02.015.

50.Pozdnyakov D., Shuvalov O., Barlev N., Mittenberg A. Transcription Factor ZEB1: Post-Transcriptional Regulation of its Activity in Human Breast Carcinomas. Cytology. 2020;62;1:3-15.

51.Mani S.A., Guo W., Liao M.J., Eaton E.N., Ayyanan A., Zhou A.Y., et al. The Epithelial-Mesenchymal Transition Generates Cells with Properties of Stem Cells. Cell. 2008;133;4:704-15. Doi: 10.1016/j.cell.2008.03.027.

52.Kotiyal S., Bhattacharya S. Breast Cancer Stem Cells, EMT and Therapeutic Targets. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2014;453;1:112-6. Doi: 10.1016/j.bbrc.2014.09.069.

53.Dezso Z., Oestreicher J., Weaver A., Santiago S., Agoulnik S., Chow J., et al. Gene Expression Profiling Reveals Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) Genes can Selectively Differentiate Eribulin Sensitive Breast Cancer Cells. PloS One. 2014;9;8:e106131. Doi: 10.1371/journal.pone.0106131.

54.Kalluri R., Weinberg R.A. The Basics of Epithelial-Mesenchymal Transition. The Journal of Clinical Investigation. 2009;119;6:1420-8. Doi: 10.1172/JCI39104.

55.Caramel J., Papadogeorgakis E., Hill L., Browne G.J., Richard G., Wierinckx A., et al. A Switch in the Expression of Embryonic EMT-Inducers Drives the Development of Malignant Melanoma. Cancer Cell. 2013;24;4:466-80. Doi: 10.1016/j.ccr.2013.08.018.

56.Byers L.A., Diao L., Wang J., Saintigny P., Girard L., Peyton M., et al. An Epithelial-Mesenchymal Transition Gene Signature Predicts Resistance to EGFR and PI3K Inhibitors and Identifies Axl as a Therapeutic Target for Overcoming EGFR Inhibitor Resistance. Clinical Cancer Research. 2013;19;1:279-90. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1558.

57.Takebe N., Miele L., Harris P.J., Jeong W., Bando H., Kahn M., et al. Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt Pathways in Cancer Stem Cells: Clinical Update. Nature Reviews Clinical Oncology. 2015;12;8:445-64. Doi: 10.1038/nrclinonc.2015.61.

58.Arumugam T., Ramachandran V., Fournier K.F., Wang H., Marquis L., Abbruzzese J.L., et al. Epithelial to Mesenchymal Transition Contributes to Drug Resistance in Pancreatic Cancer. Cancer Research. 2009;69;14:5820-8. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2819.

59.Gonzalez-Moreno O., Lecanda J., Green J.E., Segura V., Catena R., Serrano D., et al. VEGF el|Icits Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) in Prostate Intraepithelial Neoplasia (PIN)-Like Cells Via an Autocrine Loop. Experimental Cell Research. 2010;316;4:554-67. Doi: 10.1016/j.yexcr.2009.11.020.

60.Khromova N., Kopnin P., Rybko V., Kopnin B.P. Downregulation of VEGF-C Expression in Lung and Colon Cancer Cells Decelerates Tumor Growth and Inhibits Metastasis Via Multiple Mechanisms. Oncogene. 2012;31;11:1389-97. Doi: 10.1038/onc.2011.330.

61.Yi Z.Y., Feng L.J., Xiang Z., Yao H. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Activation Mediates Epithelial to Mesenchymal Transition in Hepatocellular Carcinoma Cells. Journal of Investigative Surgery. 2011;24;2:67-76. Doi: 10.3109/08941939.2010.542272.

62.Brabletz T., Hlubek F., Spaderna S., Schmalhofer O., Hiendlmeyer E., Jung A., et al. Invasion and Metastasis in Colorectal Cancer: Epithelial-Mesenchymal Transition, Mesenchymal-Epithelial Transition, Stem Cells and Beta-Catenin. Cells, Tissues, Organs. 2005;179;1-2:56-65. Doi: 10.1159/000084509.

63.Ortensi B., Setti M., Osti D., Pelicci G. Cancer Stem Cell Contribution to Glioblastoma Invasiveness. Stem Cell Research & Therapy. 2013;4;1:18. Doi: 10.1186/scrt166.

64.Heldin C.H., Landstrom M., Moustakas A. Mechanism of TGF-Beta Signaling to Growth Arrest, Apoptosis, and Epithelial-Mesenchymal Transition. Current Opinion in Cell Biology. 2009;21;2:166-76. Doi: 10.1016/j.ceb.2009.01.021.

65.Mallini P., Lennard T., Kirby J., Meeson A. Epithelial-to-Mesenchymal Transition: what is the Impact on Breast Cancer Stem Cells and drug Resistance. Cancer Treatment Reviews. 2014;40;3:341-8. Doi: 10.1016/j.ctrv.2013.09.008.

66.Фармаковская М.Д., Хромова Н.В., Рыбко В.А., Копнин П.Б. Роль эпителиально-мезенхимального перехода в регуляции свойств раковых стволовых клеток солидных опухолей // Российский биотерапевтический журнал. 2015. Т.14. №4. С. 3-8 [Farmakovskaya M.D., Khromova N.V., Rybko V.A., Kopnin P.B. The Role of Epithelial-Mesenchymal Transition in Regulating the Properties of Cancer Stem Cells of Solid Tumors. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapeutics. 2015;14;4:3-8 (In Russ.)].

67.Kurrey N.K., Jalgaonkar S.P., Joglekar A.V., Ghanate A.D., Chaskar P.D., Doiphode R.Y., et al. Snail and Slug Mediate Radioresistance and Chemoresistance by Antagonizing p53-Mediated Apoptosis and Acquiring a Stem-Like Phenotype in Ovarian Cancer Cells. Stem Cells. 2009;27;9:2059-68. Doi: 10.1002/stem.154.

68.Zhang X., Wu J., Luo S., Lechler T., Zhang J.Y. FRA1 Promotes Squamous Cell Carcinoma Growth and Metastasis through Distinct AKT and c-JUN Dependent Mechanisms. Oncotarget. 2016;7;23:34371-83. Doi: 10.18632/oncotarget.9110.

69.Diesch J., Sanij E., Gilan O., Love C., Tran H., Fleming N.I., et al. Widespread FRA1-Dependent Control of Mesenchymal Transdifferentiation Programs in Colorectal Cancer Cells. PloS One. 2014;9;3:e88950. Doi: 10.1371/journal.pone.0088950.

70.Zhang L., Liu H., Mu X., Cui J., Peng Z. Dysregulation of Fra1 Expression by Wnt/Beta-Catenin Signalling Promotes Glioma Aggressiveness through Epithelial-Mesenchymal Transition. Bioscience Reports. 2017;37;2:BSR20160643. Doi: 10.1042/BSR20160643.

71.Risolino M., Mandia N., Iavarone F., Dardaei L., Longobardi E., Fernandez S., et al. Transcription Factor PREP1 Induces EMT and Metastasis by Controlling the TGF-Beta-SMAD3 Pathway in Non-Small Cell Lung Adenocarcinoma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111;36:E3775-84. Doi: 10.1073/pnas.1407074111.

72.Usui A., Hoshino I., Akutsu Y., Sakata H., Nishimori T., Murakami K., et al. The Molecular Role of Fra-1 and its Prognostic Significance in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Cancer. 2012;118;13:3387-96. Doi: 10.1002/cncr.26652.

73.Lu D., Chen S., Tan X., Li N., Liu C., Li Z., et al. Fra-1 Promotes Breast Cancer Chemosensitivity by Driving Cancer Stem Cells from Dormancy. Cancer Research. 2012;72;14:3451-6. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2536.

74.Sayan A.E., Stanford R., Vickery R., Grigorenko E., Diesch J., Kulbicki K., et al. Fra-1 Controls Motility of Bladder Cancer Cells via Transcriptional Upregulation of the Receptor Tyrosine Kinase AXL. Oncogene. 2012;31;12:1493-503. Doi: 10.1038/onc.2011.336.

75.Zhong G., Chen X., Fang X., Wang D., Xie M., Chen Q. Fra-1 is Upregulated in Lung Cancer Tissues and Inhibits the Apoptosis of Lung Cancer Cells by the P53 Signaling Pathway. Oncology Reports. 2016;35;1:447-53. Doi: 10.3892/or.2015.4395.

76.Gomez-Casal R., Bhattacharya C., Ganesh N., Bailey L., Basse P., Gibson M., et al. Non-Small Cell Lung Cancer Cells Survived Ionizing Radiation Treatment Display Cancer Stem Cell and Epithelial-Mesenchymal Transition Phenotypes. Molecular Cancer. 2013;12;1:94. Doi: 10.1186/1476-4598-12-94.

77.Siebzehnrubl F.A., Silver D.J., Tugertimur B., Deleyrolle L.P., Siebzehnrubl D., Sarkisian M.R., et al. The ZEB1 Pathway Links Glioblastoma Initiation, Invasion and Chemoresistance. EMBO Molecular Medicine. 2013;5;8:1196-212. Doi: 10.1002/emmm.201302827.

78.Plaks V., Kong N., Werb Z. The Cancer Stem Cell Niche: how Essential is the Niche in Regulating Stemness of Tumor Cells? Cell Stem Cell. 2015;16;3:225-38. Doi: 10.1016/j.stem.2015.02.015.

  PDF (RUS) Полная версия статьи

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследования выполнены при поддержке Российского научного фонда (проект № 24-45-20002, https://rscf.ru/project/24-45-20002/).

Участие авторов. Л. Алхаддад: сбор и анализ литературного материала, написание и редактирование текста; А.Н. Осипов и С.В. Леонов: разработка концепции и научное редактирование.

Поступила: 20.04.2026. Принята к публикации: 25.05.2026

 

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Том 71. № 5

DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-20-32

Г.Г. Голышев¹, К.В. Тикунова¹, Ю. Дини², А.Н. Гольцов¹ 

УСИЛЕНИЕ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКОВЫХ ОПУХОЛЕЙ ПУТЕМ ТАРГЕТИРОВАНИЯ NRF2 АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМУ КЛЕТОК

¹ Российский технологический университет МИРЭА, Москва

² Федеральный университет Дуце, Дуце, Нигерия

Контактное лицо:  Алексей Николаевич Гольцов, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

РЕФЕРАТ

Повышение эффективности лучевой терапии и решение проблемы радиорезистентности сегодня напрямую связано с разработкой и внедрением в клиническую практику радиотерапевтических комплексов, обеспечивающих формирование высококачественных пучков ионизирующего излучения и высокую точность подведения лечебной дозы к опухоли пациентов. Эта стратегия дополняется разработкой новых лечебных планов, направленных на преодоление радиорезистентности опухолей путем сочетания лучевой терапии с химио-, иммуно- и таргетной терапиями, подобранными с учетом молекулярных профилей пациентов. В ходе большого количества экспериментальных и клинических исследований были установлены основные молекулярные механизмы, определяющие радиочувствительность опухоли, а также ключевые сигнальные пути клеток, ответственные за развитие их радиорезистентности. Один из установленных механизмов радиорезистентности связан с адаптацией раковых клеток к повышенному уровню активных форм кислорода (АФК) за счет активации антиоксидантных систем (АОС), обеспечивающих защиту и выживаемость клеток. Поскольку эффективность лучевой терапии обусловлена генерацией молекул АФК, вызывающих повреждение ДНК и гибель раковых клеток, активация АОС снижает эффективность лучевой терапии. Результаты экспериментальных исследований показали, что ингибирование АОС и сопряженных с ней адаптационных механизмов раковых клеток к окислительному стрессу способно повысить радиочувствительность опухоли и улучшить результаты лечения.

В данном обзоре рассматривается роль одного из ключевых компонентов клеточной АОС, контролируемого транскрипционным фактором NRF2 (ядерный эритроидный фактор 2), который является главным регулятором клеточного редокс-баланса. NRF2 управляет экспрессией ряда антиоксидантных ферментов и его активация защищает клетки от окислительного стресса, возникающего, в частности, в ходе лучевой терапии. В обзоре дается краткое описание молекулярных механизмов функционирования NRF2 АОС и ее активации в ответ на повышение уровня АФК после облучения. Проведен анализ экспериментальных и клинических данных по активации NRF2 и возрастанию радиорезистентности в различных раковых клетках и опухолях при воздействии радиации. Кроме того, обсуждаются результаты многочисленных исследований, демонстрирующих, что подавление NRF2-зависимой АОС повышает радиочувствительность различных видов рака и улучшает результаты лучевой терапии. В совокупности, эти данные подтверждают перспективность сочетания лучевой терапии с таргетной терапией, направленной на подавление NRF2-зависимой АОС. При таком комбинированном подходе ингибиторы NRF2 действуют как радиосенсибилизаторы, способствуя преодолению радиорезистентности за счет накопления молекул АФК и индукции окислительного стресса в раковых клетках вследствие блокирования экспрессии NRF2-зависимых антиоксидантных ферментов при  лучевую терапию.

 

Ключевые слова:   транскрипционный фактор NRF2, лучевая терапия, радиорезистентность, радиосенсибилизатор, антиоксидантная система, таргетная терапия

Для цитирования:  Голышев Г.Г., Тикунова К.В., Дини Ю., Гольцов А.Н. Усиление радиочувствительности раковых опухолей путем таргетирования NRF2 антиоксидантной систему клеток // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Т. 71. № 5. С. 20–32. DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-20-32

 

Список литературы

1. Meehan J, Gray M, Martínez-Pérez C, Kay C, Pang LY, Fraser JA, Poole AV, Kunkler IH, Langdon SP, Argyle D, Turnbull AK. Precision Medicine and the Role of Biomarkers of Radiotherapy Response in Breast Cancer. Front Oncol. 2020;10:628. doi:10.3389/fonc.2020.00628 PubMed PMID: 32391281; PubMed Central PMCID: PMC7193869.

2. Barker HE, Paget JTE, Khan AA, Harrington KJ. The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence. Nat Rev Cancer. 2015 Jul;15(7):409–25. doi:10.1038/nrc3958 PubMed PMID: 26105538; PubMed Central PMCID: PMC4896389.

3. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT, Tew KD. Oxidative Stress in Cancer. Cancer Cell. 2020 Aug 10;38(2):167–97. doi:10.1016/j.ccell.2020.06.001.

4. Perillo B, Di Donato M, Pezone A, Di Zazzo E, Giovannelli P, Galasso G, Castoria G, Migliaccio A. ROS in cancer therapy: the bright side of the moon. Exp Mol Med. 2020 Feb;52(2):192–203. doi:10.1038/s12276-020-0384-2 PubMed PMID: 32060354; PubMed Central PMCID: PMC7062874.

5. Rojo de la Vega M, Chapman E, Zhang DD. NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell. 2018 Jul 9;34(1):21–43. doi:10.1016/j.ccell.2018.03.022 PubMed PMID: 29731393; PubMed Central PMCID: PMC6039250.

6. Pizzino G, Irrera N, Cucinotta M, Pallio G, Mannino F, Arcoraci V, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A. Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:8416763. doi:10.1155/2017/8416763 PubMed PMID: 28819546; PubMed Central PMCID: PMC5551541.

7. Oshi M, Gandhi S, Yan L, Tokumaru Y, Wu R, Yamada A, Matsuyama R, Endo I, Takabe K. Abundance of reactive oxygen species (ROS) is associated with tumor aggressiveness, immune response and worse survival in breast cancer. Breast cancer research and treatment. 2022 May 31;194(2):231. doi:10.1007/s10549-022-06633-0 PubMed PMID: 35639264.

8. Glorieux C, Liu S, Trachootham D, Huang P. Targeting ROS in cancer: rationale and strategies. Nat Rev Drug Discov. 2024 Aug;23(8):583–606. doi:10.1038/s41573-024-00979-4.

9. Baird L, Yamamoto M. The Molecular Mechanisms Regulating the KEAP1-NRF2 Pathway. Mol Cell Biol. 2020 Jun 15;40(13):e00099-20. doi:10.1128/MCB.00099-20 PubMed PMID: 32284348; PubMed Central PMCID: PMC7296212.

10. Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M. Molecular mechanisms of the Keap1–Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution. Genes to Cells: Devoted to Molecular & Cellular Mechanisms. 2011 Feb;16(2):123–40. doi:10.1111/j.1365-2443.2010.01473.x PubMed PMID: 21251164.

11. Lau A, Villeneuve NF, Sun Z, Wong PK, Zhang DD. Dual roles of Nrf2 in cancer. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society. 2008;58(5–6):262–70. doi:10.1016/j.phrs.2008.09.003 PubMed PMID: 18838122.

12. Kobayashi H, Imanaka S, Shigetomi H. Revisiting therapeutic strategies for ovarian cancer by focusing on redox homeostasis. Oncology letters. 2022 Mar 1;23:80. doi:10.3892/ol.2022.13200.

13. Kitamura H, Motohashi H. NRF2 addiction in cancer cells. Cancer Sci. 2018 Apr;109(4):900–11. doi:10.1111/cas.13537 PubMed PMID: 29450944; PubMed Central PMCID: PMC5891176.

14. Okazaki K, Papagiannakopoulos T, Motohashi H. Metabolic features of cancer cells in NRF2 addiction status. Biophys Rev. 2020 Feb 28;12(2):435–41. doi:10.1007/s12551-020-00659-8 PubMed PMID: 32112372; PubMed Central PMCID: PMC7242251.

15. Tufekci KU, Civi Bayin E, Genc S, Genc K. The Nrf2/ARE Pathway: A Promising Target to Counteract Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease. Parkinsons Dis. 2011 Feb 22;2011:314082. Located at: C:Nrf2RefNRF2 Therapy. doi:10.4061/2011/314082 PubMed PMID: 21403858; PubMed Central PMCID: PMC3049335.

16. Mirzaei S, Zarrabi A, Hashemi F, Zabolian A, Saleki H, Azami N, Hamzehlou S, Farahani MV, Hushmandi K, Ashrafizadeh M, Khan H, Kumar AP. Nrf2 Signaling Pathway in Chemoprotection and Doxorubicin Resistance: Potential Application in Drug Discovery. Antioxidants (Basel). 2021 Feb 26;10(3):349. Located at: C:Nrf2RefNRF2 Therapy. doi:10.3390/antiox10030349 PubMed PMID: 33652780; PubMed Central PMCID: PMC7996755.

17. Boutten A, Goven D, Artaud-Macari E, Boczkowski J, Bonay M. NRF2 targeting: a promising therapeutic strategy in chronic obstructive pulmonary disease. Trends Mol Med. 2011 Jul;17(7):363–71. Located at: C:Nrf2RefNRF2 Therapy. doi:10.1016/j.molmed.2011.02.006 PubMed PMID: 21459041.

18. Dinkova-Kostova AT, Copple IM. Advances and challenges in therapeutic targeting of NRF2. Trends in Pharmacological Sciences. 2023 Mar 1;44(3):137–49. doi:10.1016/j.tips.2022.12.003 PubMed PMID: 36628798.

19. Li Y, Zhang X, Wang Z, Li B, Zhu H. Modulation of redox homeostasis: A strategy to overcome cancer drug resistance. Front Pharmacol. 2023 Mar 22;14. doi:10.3389/fphar.2023.1156538

20. Copple IM. The Keap1-Nrf2 cell defense pathway--a promising therapeutic target? Adv Pharmacol. 2012;63:43–79. doi:10.1016/B978-0-12-398339-8.00002-1 PubMed PMID: 22776639.

21. Lu MC, Ji JA, Jiang ZY, You QD. The Keap1-Nrf2-ARE Pathway As a Potential Preventive and Therapeutic Target: An Update. Med Res Rev. 2016 Sep;36(5):924–63. doi:10.1002/med.21396 PubMed PMID: 27192495.

22. Zhan X, Li J, Zhou T. Targeting Nrf2-Mediated Oxidative Stress Response Signaling Pathways as New Therapeutic Strategy for Pituitary Adenomas. Front Pharmacol. 2021 Mar 24;12. doi:10.3389/fphar.2021.565748.

23. Zhang J, Xu HX, Zhu JQ, Dou YX, Xian YF, Lin ZX. Natural Nrf2 Inhibitors: A Review of Their Potential for Cancer Treatment. Int J Biol Sci. 2023 Jun 4;19(10):3029–41. doi:10.7150/ijbs.82401 PubMed PMID: 37416770; PubMed Central PMCID: PMC10321279.

24. Zenkov NK, Menshchikova EB, Tkachev VO. Keap1/Nrf2/ARE redox-sensitive signaling system as a pharmacological target diseases. Biochemistry (Moscow). 2013;78(1):27–47.

25. Marampon F, Codenotti S, Megiorni F, Del Fattore A, Camero S, Gravina GL, Festuccia C, Musio D, De Felice F, Nardone V, Santoro AN, Dominici C, Fanzani A, Pirtoli L, Fioravanti A, Tombolini V, Cheleschi S, Tini P. NRF2 orchestrates the redox regulation induced by radiation therapy, sustaining embryonal and alveolar rhabdomyosarcoma cells radioresistance. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2019 Apr;145(4):881–93. doi:10.1007/s00432-019-02851-0.

26. Golyshev GG, Tikunova KV, Zaytsev OA, Deene Y, Goltsov AN. NRF2 antioxidant cellular system as a therapeutic target for enhancing cancer radiosensitivity. Medical Physics. 2025;(1):94–109. doi:10.52775/1810-200X-2025-105-1-94-109.

27. McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD. Dimerization of Substrate Adaptors Can Facilitate Cullin-mediated Ubiquitylation of Proteins by a “Tethering” Mechanism: 

A TWO-SITE INTERACTION MODEL FOR THE Nrf2-Keap1 COMPLEX*. Journal of Biological Chemistry. 2006 Aug 25;281(34):24756–68. doi:10.1074/jbc.M601119200.

28. Suzuki T, Yamamoto M. Molecular basis of the Keap1-Nrf2 system. Free Radic Biol Med. 2015 Nov;88(Pt B):93–100. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006 PubMed PMID: 26117331.

29. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism. Trends in Biochemical Sciences. 2014 Apr;39(4):199–218. doi:10.1016/j.tibs.2014.02.002 PubMed PMID: 24647116.

30. Apopa PL, He X, Ma Q. Phosphorylation of Nrf2 in the transcription activation domain by casein kinase 2 (CK2) is critical for the nuclear translocation and transcription activation function of Nrf2 in IMR-32 neuroblastoma cells. J Biochem Mol Toxicol. 2008 Feb;22(1):63–76. doi:10.1002/jbt.20212 PubMed PMID: 18273910.

31. Liu T, Lv YF, Zhao JL, You QD, Jiang ZY. Regulation of Nrf2 by phosphorylation: Consequences for biological function and therapeutic implications. Free Radical Biology and Medicine. 2021 May 20;168:129–41. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2021.03.034.

32. Kaspar JW, Jaiswal AK. Tyrosine phosphorylation controls nuclear export of Fyn, allowing Nrf2 activation of cytoprotective gene expression. FASEB J. 2011 Mar;25(3):1076–87. doi:10.1096/fj.10-171553 PubMed PMID: 21097520; PubMed Central PMCID: PMC3042843.

33. Zhang Q, Pi J, Woods CG, Andersen ME. A systems biology perspective on Nrf2-mediated antioxidant response. Toxicol Appl Pharmacol. 2010 Apr 1;244(1):84–97. doi:10.1016/j.taap.2009.08.018 PubMed PMID: 19716833; PubMed Central PMCID: PMC2837757.

34. Liu S, Pi J, Zhang Q. Signal amplification in the KEAP1-NRF2-ARE antioxidant response pathway. Redox Biol. 2022 Aug;54:102389. doi:10.1016/j.redox.2022.102389 PubMed PMID: 35792437; PubMed Central PMCID: PMC9287733.

35. Khalil HS, Goltsov A, Langdon SP, Harrison DJ, Bown J, Deeni Y. Quantitative analysis of NRF2 pathway reveals key elements of the regulatory circuits underlying antioxidant response and proliferation of ovarian cancer cells. Journal of Biotechnology. 2015 May;202:12–30. doi:10.1016/J.JBIOTEC.2014.09.027 PubMed PMID: 25449014.

36. Kawasaki Y, Okumura H, Uchikado Y, Kita Y, Sasaki K, Owaki T, Ishigami S, Natsugoe S. Nrf2 is Useful for Predicting the Effect of Chemoradiation Therapy on Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Annals of Surgical Oncology. 2014 Jul 1;21(7):2347–52. doi:10.1245/s10434-014-3600-2.

37. Singh A, Bodas M, Wakabayashi N, Bunz F, Biswal S. Gain of Nrf2 Function in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells Confers Radioresistance. Antioxidants & Redox Signaling. 2010 Dec;13(11):1627–37. doi:10.1089/ars.2010.3219.

38. Tang T, Jia Y, Liang H, Han Y, Cong Z, Wang H, Ji X. Knockdown of Nrf2 radiosensitizes glioma cells by inducing redox stress and apoptosis in hypoxia. Transl Cancer Res. 2022 Nov;11(11):4105–16. doi:10.21037/tcr-22-1420 PubMed PMID: 36523295; PubMed Central PMCID: PMC9745379.

39. McMahon SJ. The linear quadratic model: usage, interpretation and challenges. Phys Med Biol. 2018 Dec 19;64(1):01TR01. doi:10.1088/1361-6560/aaf26a PubMed PMID: 30523903.

40. Xia D, Zhang XR, Ma YL, Zhao ZJ, Zhao R, Wang YY. Nrf2 promotes esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) resistance to radiotherapy through the CaMKIIα-associated activation of autophagy. Cell & Bioscience. 2020 Jul 30;10(1):90. doi:10.1186/s13578-020-00456-6.

41. McDonald JT, Kim K, Norris AJ, Vlashi E, Phillips TM, Lagadec C, Della Donna L, Ratikan J, Szelag H, Hlatky L, McBride WH. Ionizing radiation activates the Nrf2 antioxidant response. Cancer Res. 2010 Nov 1;70(21):8886–95. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0171 PubMed PMID: 20940400; PubMed Central PMCID: PMC2970706.

42. Jayakumar S, Kunwar A, Sandur SK, Pandey BN, Chaubey RC. Differential response of DU145 and PC3 prostate cancer cells to ionizing radiation: role of reactive oxygen species, GSH and Nrf2 in radiosensitivity. Biochim Biophys Acta. 2014 Jan;1840(1):485–94. doi:10.1016/j.bbagen.2013.10.006 PubMed PMID: 24121106.

43. Matsuoka Y, Yoshida R, Kawahara K, Sakata J, Arita H, Nkashima H, Takahashi N, Hirayama M, Nagata M, Hirosue A, Kuwahara Y, Fukumoto M, Toya R, Murakami R, Nakayama H. The antioxidative stress regulator Nrf2 potentiates radioresistance of oral squamous cell carcinoma accompanied with metabolic modulation. Laboratory Investigation. 2022 Aug 1;102(8):896–907. doi:10.1038/s41374-022-00776-w PubMed PMID: 35414650.

44. Feng L, Zhao K, Sun L, Yin X, Zhang J, Liu C, Li B. SLC7A11 regulated by NRF2 modulates esophageal squamous cell carcinoma radiosensitivity by inhibiting ferroptosis. Journal of Translational Medicine. 2021 Aug 26;19(1):367. doi:10.1186/s12967-021-03042-7.

45. Wannouss M, Golyshev GG, Goltsov AN. Classification of cancer cell lines on their radiosensitivity by machine learning. Annals of Biostatistics & Biometric Applications. 2023;5(2):2–5.

46. Wannouss M, Shemel VD, Golyshev GG, Goltsov AN. Method for determining radioresistance of cancer cell lines based on cluster analysis of clonogenic cell survival data. Medical Physics (Moscow). 2024;(1):18–35.

47. Lee S, Lim MJ, Kim MH, Yu CH, Yun YS, Ahn J, Song JY. An effective strategy for increasing the radiosensitivity of Human lung Cancer cells by blocking Nrf2-dependent antioxidant responses. Free Radic Biol Med. 2012 Aug 15;53(4):807–16. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2012.05.038 PubMed PMID: 22684019.

48. Xue M, Momiji H, Rabbani N, Barker G, Bretschneider T, Shmygol A, Rand DA, Thornalley PJ. Frequency Modulated Translocational Oscillations of Nrf2 Mediate the Antioxidant Response Element Cytoprotective Transcriptional Response. Antioxid Redox Signal. 2015 Sep 1;23(7):613–29. doi:10.1089/ars.2014.5962 PubMed PMID: 25178584; PubMed Central PMCID: PMC4556091.

49. Trachootham D, Lu W, Ogasawara MA, Nilsa RDV, Huang P. Redox regulation of cell survival. Antioxid Redox Signal. 2008 Aug;10(8):1343–74. doi:10.1089/ars.2007.1957 PubMed PMID: 18522489; PubMed Central PMCID: PMC2932530.

50. Ribeiro B. Glutathione: the master antioxidant. Ozone therapy global journal. 2023;13(1):175–97.

51. Sideri S, Petragnano F, Maggio R, Petrungaro S, Catizone A, Gesualdi L, De Martino V, Battafarano G, Del Fattore A, Liguoro D, De Cesaris P, Filippini A, Marampon F, Riccioli A. Radioresistance Mechanisms in Prostate Cancer Cell Lines Surviving Ultra-Hypo-Fractionated EBRT: Implications and Possible Clinical Applications. Cancers (Basel). 2022 Nov 9;14(22):5504. doi:10.3390/cancers14225504 PubMed PMID: 36428597; PubMed Central PMCID: PMC9688510.

52. Jeong Y, Hoang NT, Lovejoy A, Stehr H, Newman AM, Gentles AJ, Kong W, Truong D, Martin S, Chaudhuri A, Heiser D, Zhou L, Say C, Carter JN, Hiniker SM, Loo BW, West RB, Beachy P, Alizadeh AA, Diehn M. Role of KEAP1/NRF2 and TP53 Mutations in Lung Squamous Cell Carcinoma Development and Radiation Resistance. Cancer Discov. 2017 Jan;7(1):86–101. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0127 PubMed PMID: 27663899; PubMed Central PMCID: PMC5222718.

53. Fabrizio FP, Sparaneo A, Trombetta D, Muscarella LA. Epigenetic versus Genetic Deregulation of the KEAP1/NRF2 Axis in Solid Tumors: Focus on Methylation and Noncoding RNAs. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:2492063. doi:10.1155/2018/2492063 PubMed PMID: 29643973; PubMed Central PMCID: PMC5872633.

54. Sparaneo A, Torrisi F, D’Angeli F, Giurdanella G, Bravaccini S, Muscarella LA, Fabrizio FP. Decoding the NRF2–NOTCH Crosstalk in Lung Cancer—An Update. Antioxidants (Basel). 2025 May 29;14(6):657. doi:10.3390/antiox14060657 PubMed PMID: 40563292; PubMed Central PMCID: PMC12190023.

55. Singh A, Misra V, Thimmulappa RK, Lee H, Ames S, Hoque MO, Herman JG, Baylin SB, Sidransky D, Gabrielson E, Brock MV, Biswal S. Dysfunctional KEAP1–NRF2 Interaction in Non-Small-Cell Lung Cancer. PLOS Medicine. 2006 Oct 3;3(10):e420. doi:10.1371/journal.pmed.0030420.

56. Konstantinopoulos PA, Spentzos D, Fountzilas E, Francoeur N, Sanisetty S, Grammatikos AP, Hecht JL, Cannistra SA. Keap1 Mutations and Nrf2 Pathway Activation in Epithelial Ovarian Cancer. Cancer Research. 2011 Jul 28;71(15):5081–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-4668.

57. Zhang P, Singh A, Yegnasubramanian S, Esopi D, Kombairaju P, Bodas M, Wu H, Bova GS, Biswal S. Molecular cancer therapeutics. 2010 Feb 2;9(2):336. doi:10.1158/1535-7163.MCT-09-0589 PubMed PMID: 20124447.

58. Yoo NJ, Kim HR, Kim YR, An CH, Lee SH. Somatic mutations of the KEAP1 gene in common solid cancers. Histopathology. 2012 May;60(6):943–52. doi:10.1111/j.1365-2559.2012.04178.x PubMed PMID: 22348534.

59. Ooi A, Dykema K, Ansari A, Petillo D, Snider J, Kahnoski R, Anema J, Craig D, Carpten J, Teh BT, Furge KA. CUL3 and NRF2 mutations confer an NRF2 activation phenotype in a sporadic form of papillary renal cell carcinoma. Cancer Research. 2013 Apr;73(7):2044–51. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3227 PubMed PMID: 23365135.

60. Jiang T, Chen N, Zhao F, Wang XJ, Kong B, Zheng W, Zhang DD. High Levels of Nrf2 Determine Chemoresistance in Type II Endometrial Cancer. Cancer Research. 2010 Jun 30;70(13):5486–96. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0713.

61. DeBlasi JM, Falzone A, Caldwell S, Prieto-Farigua N, Prigge JR, Schmidt EE, Chio IIC, Karreth FA, DeNicola GM. Distinct Nrf2 Signaling Thresholds Mediate Lung Tumor Initiation and Progression. Cancer Res. 2023 Jun 15;83(12):1953–67. doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-3848 PubMed PMID: 37062029; PubMed Central PMCID: PMC10267679.

62. Khalil HS, Langdon SP, Goltsov A, Soininen T, Harrison DJ, Bown J, Deeni YY. A novel mechanism of action of HER2 targeted immunotherapy is explained by inhibition of NRF2 function in ovarian cancer cells. Oncotarget. 2016 Oct. doi:10.18632/oncotarget.12425.

63. Tao S, Wang S, Moghaddam SJ, Ooi A, Chapman E, Wong PK, Zhang DD. Oncogenic KRAS confers chemoresistance by upregulating NRF2. Cancer Research. 2014 Dec;74(24):7430–41. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-1439 PubMed PMID: 25339352; PubMed Central PMCID: PMC4268230.

64. Chen W, Sun Z, Wang XJ, Jiang T, Huang Z, Fang D, Zhang DD. Direct Interaction between Nrf2 and p21Cip1/WAF1 Upregulates the Nrf2-Mediated Antioxidant Response. Molecular Cell. 2009 Jun 26;34(6):663–73. doi:10.1016/j.molcel.2009.04.029 PubMed PMID: 19560419.

65. Copple IM. The Keap1-Nrf2 cell defense pathway–a promising therapeutic target? Advances in Pharmacology (San Diego, Calif). 2012;63:43–79. doi:10.1016/B978-0-12-398339-8.00002-1 PubMed PMID: 22776639.

66. Barbano R, Muscarella LA, Pasculli B, Valori VM, Fontana A, Coco M, la Torre A, Balsamo T, Poeta ML, Marangi GF, Maiello E, Castelvetere M, Pellegrini F, Murgo R, Fazio VM, Parrella P. Aberrant Keap1 methylation in breast cancer and association with clinicopathological features. Epigenetics. 2013 Jan 1;8(1):105–12. doi:10.4161/epi.23319 PubMed PMID: 23249627; PubMed Central PMCID: PMC3549873.

67. Muscarella LA, Barbano R, D’Angelo V, Copetti M, Coco M, Balsamo T, la Torre A, Notarangelo A, Troiano M, Parisi S, Icolaro N, Catapano D, Valori VM, Pellegrini F, Merla G, Carella M, Fazio VM, Parrella P. Regulation of KEAP1 expression by promoter methylation in malignant gliomas and association with patient’s outcome. Epigenetics. 2011 Mar;6(3):317–25. doi:10.4161/epi.6.3.14408 PubMed PMID: 21173573; PubMed Central PMCID: PMC3092680.

68. Darnell JE. Transcription factors as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):740–9. doi:10.1038/nrc906

69. Bushweller JH. Targeting transcription factors in cancer ‒ from undruggable to reality. Nat Rev Cancer. 2019 Nov;19(11):611–24. doi:10.1038/s41568-019-0196-7 PubMed PMID: 31511663; PubMed Central PMCID: PMC8820243.

70. Galeaz C, Totis C, Bisio A. Radiation Resistance: A Matter of Transcription Factors. Front Oncol. 2021;11:662840. doi:10.3389/fonc.2021.662840 PubMed PMID: 34141616; PubMed Central PMCID: PMC8204019.

71. Zhou S, Ye W, Shao Q, Zhang M, Liang J. Nrf2 is a potential therapeutic target in radioresistance in human cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2013 Dec;88(3):706–15. doi:10.1016/j.critrevonc.2013.09.001 PubMed PMID: 24126138.

72. Paramasivan P, Kankia IH, Langdon SP, Deeni YY. Emerging role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in the mechanism of action and resistance to anticancer therapies. Cancer Drug Resistance. 2019 Sep 19;2(3):490–515. doi:10.20517/cdr.2019.57.

73. Goloborodko EV, Kretov AS, Makarov DYu. Non-Drug Methods of Increasing the Radioresistance (Literature Review). MEDICAL RADIOLOGY AND RADIATION SAFETY. 2026;71(3):30–3. doi:10.33266/1024-6177-2026-71-3-30-33.

74. Telkoparan-Akillilar P, Panieri E, Cevik D, Suzen S, Saso L. Therapeutic Targeting of the NRF2 Signaling Pathway in Cancer. Molecules. 2021 Mar 5;26(5):1417. doi:10.3390/molecules26051417 PubMed PMID: 33808001; PubMed Central PMCID: PMC7961421.

75. Pouremamali F, Pouremamali A, Dadashpour M, Soozangar N, Jeddi F. An update of Nrf2 activators and inhibitors in cancer prevention/promotion. Cell Communication and Signaling. 2022 Dec;20(1):100. doi:10.1186/s12964-022-00906-3.

76. El-Naggar AM, Somasekharan SP, Wang Y, Cheng H, Negri GL, Pan M, Wang XQ, Delaidelli A, Rafn B, Cran J, Zhang F, Zhang H, Colborne S, Gleave M, Mandinova A, Kedersha N, Hughes CS, Surdez D, Delattre O, Wang Y, Huntsman DG, Morin GB, Sorensen PH. Class I HDAC inhibitors enhance YB-1 acetylation and oxidative stress to block sarcoma metastasis. EMBO Rep. 2019 Dec 5;20(12):e48375. doi:10.15252/embr.201948375 PubMed PMID: 31668005; PubMed Central PMCID: PMC6893361.

  PDF (RUS) Полная версия статьи

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (грант № FGFZ-2026-0007.

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила: 20.04.2026. Принята к публикации: 25.05.2026

 

Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Том 71. № 5

DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-40-44

А.К. Чигасова1, 2, 3, А.А. Осипов2, М.А. Игнатов1, 2, Ю.А. Федотов1, 2, В.О. Сабуров4, Н.Ю. Воробьева1, 2, А.Н. Осипов1, 2

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ КОЛИЧЕСТВА ФОКУСОВ БЕЛКОВ РЕПАРАЦИИ ДНК В МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА, ОБЛУЧЕННЫХ 150 МЭB ПРОТОНАМИ ИЛИ ГАММА-ИЗЛУЧЕНИЕМ

¹ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

² Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Москва 

³ Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва

⁴ Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба Минздрава России, Обнинск

Контактное лицо: Андреян Николаевич Осипов, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

РЕФЕРАТ

Цель: Сравнительный анализ дозовых зависимостей и кинетики пострадиационных изменений количества фокусов белков репарации ДНК (γH2AX и pATM) в мезенхимальных стромальных клетках человека (МСК), подвергшихся воздействию с энергией протонов 150 МэВ или гамма-излучения кобальта-60. 

Материал и методы. В работе использовали первичную культуру МСК человека, полученную из коллекции ООО «БиолоТ» (Россия). Облучение клеток проводили в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России на комплексе протонной терапии «Прометеус» (ФТЦ ФИАН, Россия) пучком протонов 150 МэВ на «пролет» и гамма-терапевтическом аппарате «РОКУС-АМ» (кобальт-60). Для количественной оценки фокусов γН2АХ и pAТМ использовали иммуноцитохимическое окрашивание с использованием антител к γН2АХ и pAТМ соответственно. 

Результаты: Показано, что в случае воздействия гамма-излучения количественный выход фокусов на единицу поглощенной дозы составил 18,56±2,64 и 12,58±1,52 фокуса/Гр для белков γH2AX и pATM соответственно. Количественный выход фокусов на единицу поглощенной дозы после воздействия протонов составил 19,83±2,07 и 10,79±1,51 фокуса/Гр для белков γH2AX и pATM соответственно. Проведенные исследования не выявили статистически значимых различий между киниками пострадиационных изменений количества фокусов γН2АХ и pATM в МСК, облученных в дозе 0,5 Гр протонами или гамма-излучением кобальта-60.

Заключение: Сравнительный анализ дозовых зависимостей и кинетик пострадиационных изменений количества фокусов белков репарации ДНК γH2AX и pATM в МСК человека, подвергшихся воздействию 150 МэВ протонов «на пролет» и гамма-излучения кобальта-60 не выявил статически значимых различий между эффектами этих типов излучения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ОБЭ протонного излучения с энергией 150 МэВ «на пролет» по отношению к гамма-излучению кобальта-60 с энергией 1,25 МэВ для МСК человека равна ~ 1,0. Иммуноцитохимический анализ фокусов белков репарации ДНК представляется весьма перспективным для изучения особенностей клеточного отклика на ДНК повреждающее действие ионизирующих излучений с различными физическими характеристиками и биологической микродозиметрии.

 

Ключевые слова:   протоны, гамма-излучение, γH2AX, рATM, повреждения ДНК, репарация ДНК, мезенхимальные стромальные клетки

Для цитирования:  Чигасова А.К., Осипов А.А., Игнатов М.А., Федотов Ю.А., Сабуров В.О., Воробьева Н.Ю., Осипов А.Н. Сравнительные исследования изменений количества фокусов белков репарации ДНК в мезенхимальных стромальных клетках человека, облученных 150 МэB протонами или гамма-излучением // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2026. Т. 71. № 5. С. 40–44. DOI:10.33266/1024-6177-2026-71-5-40-44

 

Список литературы

1. Kennedy A.R. Biological Effects of Space Radiation and Development of Effective Countermeasures. Life Sci Space Res (Amst). 2014;1:10-43. Doi: 10.1016/j.lssr.2014.02.004.

2. Li Z., Jella K.K., Jaafar L., Li S., Park S., Story M.D., et al. Exposure to Galactic Cosmic Radiation Compromises DNA Repair and Increases the Potential for Oncogenic Chromosomal Rearrangement in Bronchial Epithelial Cells. Sci Rep. 2018;8;1:11038. Doi: 10.1038/s41598-018-29350-5.

3. Mostl C., Amerstorfer T., Palmerio E., Isavnin A., Farrugia C.J., Lowder C., et al. Forward Modeling of Coronal Mass Ejection Flux Ropes in the Inner Heliosphere with 3DCORE. Space Weather. 2018;16;3:216-29. Doi: 10.1002/2017SW001735.

4. Shea M.A., Smart D.F. A Summary of Major Solar Proton Events. Solar Physics. 1990;127;2:297-320. Doi: 10.1007/bf00152170.

5. Vitti E.T., Parsons J.L. The Radiobiological Effects of Proton Beam Therapy: Impact on DNA Damage and Repair. Cancers. 2019;11;7. Doi: 10.3390/cancers11070946.

6. Bianco P., Robey P.G., Simmons P.J. Mesenchymal Stem Cells: Revisiting History, Concepts, and Assays. Cell Stem Cell. 2008;2;4:313-9. Doi: 10.1016/j.stem.2008.03.002.

7. Hematti P. Mesenchymal Stromal Cells and Fibroblasts: a Case of Mistaken Identity? Cytotherapy. 2012;14;5:516-21. Doi: 10.3109/14653249.2012.677822.

8. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J., et al. Multilineage Cells from Human Adipose Tissue: Implications for Cell-Based Therapies. Tissue Eng. 2001;7;2:211-28. Doi: 10.1089/107632701300062859.

9. Mladenov E., Magin S., Soni A., Iliakis G. DNA Double-Strand Break Repair as Determinant of Cellular Radiosensitivity to Killing and Target in Radiation Therapy. Frontiers in Oncology. 2013 May 10;3:113. Doi: 10.3389/fonc.2013.00113.

10. Penninckx S., Pariset E., Cekanaviciute E., Costes S.V. Quantification of Radiation-Induced DNA Double Strand Break Repair Foci to Evaluate and Predict Biological Responses to Ionizing Radiation. NAR Cancer. 2021;3;4:zcab046. Doi: 10.1093/narcan/zcab046.

11. Belyaev I.Y. Radiation-Induced DNA Repair Foci: Spatio-Temporal Aspects of Formation, Application for Assessment of Radiosensitivity and Biological Dosimetry. Mutat Res. 2010;704;1-3:132-41. Doi: 10.1016/j.mrrev.2010.01.011.

12. Осипов А.А., Чигасова А.К., Яшкина Е.И., Игнатов М.А., Воробьева Н.Ю., Осипов А.Н. Связь между клеточным старением и изменением количества и размера фокусов фосфорилированного гистона H2ax в облученных фибробластах человека // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2024. Т.69. №3. С. 13-18 [Osipov A.A., Chigasova A.K., Yashkina Ye.I., Ignatov M.A., Vorob’yeva N.YU., Osipov A.N. The Relationship between Cellular Senescence and Changes in the Number and Size of Phosphorylated Histone H2ax Foci in Irradiated Human Fibroblasts. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2024;69;3:13-18 (In Russ.)]. Doi: 10.33266/1024-6177-2024-69-3-13-18.

13. Чигасова А.К., Пустовалова М.В., Осипов А.А., Корнева С.А., Еремин П.С., Яшкина Е.И. и др. Пострадиационные изменения количества фокусов фосфорилированных белков H2ax и Atm в мезенхимальных стволовых клетках человека, облученных рентгеновским излучением в малых дозах // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2024. Т.69. №1. С. 15-19 [Chigasova A.K., Pustovalova M.V., Osipov A.A., Korneva S.A., Yeremin P.S., Yashkina Ye.I., et al. Post-Radiation Changes in the Number of Foci of Phosphorylated Proteins H2ax and Atm in Human Mesenchymal Stem Cells Irradiated with Low Doses of X-Ray Radiation. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2024;69;1:15-19 (In Russ.)]. Doi: 10.33266/1024-6177-2024-69-1-15-19.

14. Jakl L., Markova E., Kolarikova L., Belyaev I. Biodosimetry of Low Dose Ionizing Radiation Using DNA Repair Foci in Human Lymphocytes. Genes (Basel). 2020;11;1. Doi: 10.3390/genes11010058.

15. Falaschi A., Chiaramonte A., Testi S., Scarpato R. Dual Immunofluorescence of gammaH2AX and 53BP1 in Human Peripheral Lymphocytes. J Vis Exp. 2023;197. Doi: 10.3791/65472.

16. Kocher S., Volquardsen J., Perugachi Heinsohn A., Petersen C., Roggenbuck D., Rothkamm K., et al. Fully Automated Counting of DNA Damage Foci in Tumor Cell Culture: a Matter of Cell Separation. DNA Repair (Amst). 2021;102:103100. Doi: 10.1016/j.dnarep.2021.103100.

17. Slonina D., Kowalczyk A., Janecka-Widla A., Kabat D., Szatkowski W., Biesaga B. Low-Dose Hypersensitive Response for Residual pATM and gammaH2AX Foci in Normal Fibroblasts of Cancer Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100;3:756-66. Doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.10.054.

18. Ulyanenko S., Pustovalova M., Koryakin S., Beketov E., Lychagin A., Ulyanenko L., et al. Formation of γH2AX and pATM Foci in Human Mesenchymal Stem Cells Exposed to Low Dose-Rate Gamma-Radiation. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20;11. Doi: 10.3390/ijms20112645.

19. Osipov A., Chigasova A., Belov O., Yashkina E., Ignatov M., Fedotov Y., et al. Dose Threshold for Residual γH2AX, 53BP1, pATM and p-p53 (Ser-15) Foci in X-ray Irradiated Human Fibroblasts. International Journal of Radiation Biology. 2025;101;3:254-63. Doi: 10.1080/09553002.2024.2445581.

20. Корнева С.А., Чигасова А.К., Осипов А.А., Игнатов М.А., Воробьева Н.Ю., Сабуров В.О. и др. Пострадиационные изменения количества фокусов белков γH2ax и pАtm в мезенхимальных стволовых клетках человека, облученных нейтронами с энергией 14,1 МэВ // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2025. Т.70. №3. С. 11-15 [Korneva S.A., Chigasova A.K., Osipov A.A., Ignatov M.A., Vorob’yeva N.YU., Saburov V.O., et al. Post-Radiation Changes in the Number of γH2ax and pАtm Protein Foci in Human Mesenchymal Stem Cells Irradiated with 14.1 MeV Neutrons. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2025;70;3:11-15 ( In Russ.)]. Doi: 10.33266/1024-6177-2025-70-3-11-15. 

21. Иванов А.А., Бычкова Т.М., Никитенко О.В., Ушаков И.Б. Радиобиологические эффекты протонов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т.64. №3. С. 19-31 [Ivanov A.A., Bychkova T.M., Nikitenko O.V., Ushakov I.B. Radiobiological Proton Effects. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2019;64;3:19-31 (In Russ.)]. Doi: 10.12737/article_5cf2306a3b26d6.36140627. 

  PDF (RUS) Полная версия статьи

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследования выполнены в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (№ 1024122500008-3, шифр FFZE-2025-0030).

Участие авторов. Cтатья подготовлена с равным участием авторов.

Поступила:  20.04.2026. Принята к публикации: 25.05.2026.